综述：立体定向体部放射治疗联合免疫疗法：一项关于治疗时机和毒性特征的系统性回顾

《Technical Innovations & Patient Support in Radiation Oncology》：Stereotactic body radiotherapy combined with immunotherapy: a systematic review focus on timing and toxicity profile

　　卡洛·古列奥莫·卡塔内奥（Carlo Gugliemo Cattaneo）、朱迪塔·基洛伊罗（Giuditta Chiloiro）、安杰拉·罗马诺（Angela Romano）、朱莉娅·潘扎（Giulia Panza）、马泰奥·加莱托（Matteo Galetto）、马泰奥·纳尔迪尼（Matteo Nardini）、洛伦佐·普拉奇迪（Lorenzo Placidi）、玛丽亚·安东尼埃塔·甘巴科塔（Maria Antonietta Gambacorta）、卢卡·博尔德里尼（Luca Boldrini）
意大利罗马“A. Gemelli”大学医院基金会IRCCS

**摘要**
背景：
立体定向体部放疗（SBRT）与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合应用因能够增强抗肿瘤免疫反应而受到越来越多的关注。然而，这种联合方法的最佳时机、剂量和安全性特征仍不明确，现有的临床证据也存在很大差异。

**方法**
根据PRISMA指南，对相关文献进行了系统回顾。在PubMed/MEDLINE、Embase和Cochrane图书馆数据库中搜索了评估SBRT与ICIs联合使用的临床研究。纳入的研究需报告毒性结果，并且患者为接受SBRT联合ICIs治疗的实体瘤患者。提取并定性分析了研究设计、患者特征、SBRT剂量和分割方案、治疗顺序以及治疗相关毒性数据。

**结果**
共有31项临床研究符合纳入标准，涉及2,355名患者，涵盖多种肿瘤类型，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、肝细胞癌以及胰腺或胆道恶性肿瘤。其中15项研究采用同时给予SBRT和ICIs的方法，13项采用序贯给药方式，3项研究同时使用了这两种策略。SBRT的剂量和分割方案差异较大，从姑息性治疗到消融性治疗都有涉及，报告的BED10值范围约为43–113 Gy；约38%的研究缺乏详细的剂量学数据。同时给药和序贯给药方法的治疗相关毒性发生率大致相当（约12–15%）。高级别不良事件主要为免疫相关，其中并发SBRT时肺炎的发生率更高，而胃肠道和皮肤毒性在序贯给药组中略高。未观察到SBRT添加后毒性显著增加的明确证据。

**结论**
现有临床证据表明，SBRT与ICIs的联合应用通常是可行的，并且与单独使用免疫疗法相比，不会系统性增加严重毒性的风险。然而，由于研究设计、SBRT参数、治疗顺序和毒性报告方面的巨大差异，目前尚无法得出关于安全性和有效性的明确结论。未来需要开展具有统一方案、标准化毒性评估和综合转化终点的前瞻性试验，以确定不同肿瘤类型中SBRT-ICIs联合治疗的最优治疗窗口。

**引言**
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过释放被肿瘤介导的免疫逃逸机制所抑制的抗肿瘤免疫反应，彻底改变了多种实体瘤的治疗格局[1]。尽管在部分患者中疗效显著，但仍有相当比例的患者无法获得持久疗效[2]。在这种情况下，立体定向体部放疗（SBRT）因其能够诱导免疫原性细胞死亡[3]、促进抗原呈递，并以可能增强全身免疫激活的方式调节肿瘤微环境（这一现象称为“abscopal效应”[4]，而成为潜在的协同治疗手段。
临床前模型和早期临床数据表明，将SBRT与ICIs结合使用可能显著增强免疫介导的肿瘤控制[5]。
支持SBRT与ICIs联合使用的放射生物学依据在于：消融性放疗能够促进免疫原性细胞死亡并增强抗肿瘤免疫；高剂量单次照射会触发calreticulin暴露、ATP释放和HMGB1转运，从而激活树突状细胞并促进抗原交叉呈递，进而增强肿瘤特异性细胞毒T细胞的激活[6]。每份剂量8–12 Gy的分次放疗方案最有利于免疫激活，而极高单次剂量则会引发TREX1外切酶活性过度释放，导致细胞质DNA降解和I型干扰素信号通路抑制[7][8]。同时，SBRT通过减少调节性T细胞和髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的数量，并促进驻留和循环T细胞的浸润（尤其是与PD-1阻断联合使用时），从而调节肿瘤微环境[6]。放疗还会短暂上调肿瘤和基质细胞上的PD-L1表达，形成一种对检查点抑制剂更敏感的适应性免疫状态[3][9]。这些机制共同支持SBRT作为“原位疫苗”的概念，能够扩大肿瘤抗原性、增强全身免疫激活，并为与ICIs的协同作用提供坚实的生物学基础[10]。
然而，这一策略的临床转化仍面临挑战，主要是由于研究设计、剂量方案、治疗顺序和毒性报告方面的巨大差异[11]。此外，这种联合方法的毒性特征总体上尚未得到充分描述，不良事件的报告不一致，且缺乏免疫相关毒性的标准化定义。为解决这些问题，我们进行了系统回顾，重点关注评估SBRT与ICIs联合使用在原发性和转移性肿瘤中的毒性结果。

**方法**
本研究遵循PRISMA指南进行系统回顾[12]，旨在评估SBRT与ICIs联合使用的安全性，特别是≥3级治疗相关毒性的发生率和特征。
在PubMed/MEDLINE、Embase和Cochrane图书馆中进行了全面文献搜索，涵盖截至最终检索日期的所有相关研究，并限制为涉及人类受试者的研究。搜索策略结合了与放疗和免疫疗法相关的控制词汇和自由文本关键词，如“立体定向体部放疗”、“SBRT”、“SABR”、“免疫疗法”、“免疫检查点抑制剂”、“PD-1”、“PD-L1”、“CTLA-4”和“毒性”。手动筛选相关综述和文章的参考文献列表以识别更多符合条件的研究。
去除重复项后，由两名审稿人独立审查标题和摘要，排除明显不相关的研究。然后评估全文文章的适用性，通过共识讨论解决审稿人之间的分歧。纳入的研究需满足以下条件：
- 临床研究（前瞻性或回顾性），研究对象为患有实体瘤的成人患者；
- 使用SBRT与ICIs联合治疗；
- 报告治疗相关毒性，并根据CTCAE标准明确记录≥3级不良事件；
- 发表在同行评审期刊上的原创研究文章。
排除的研究包括：
- 未报告毒性结果的研究；
- 研究对象超出本综述范围的研究；
- 仅涉及颅内放疗的研究；
- 临床前研究、综述或病例报告。

从每项符合条件的研究中系统提取以下数据：研究设计、肿瘤类型、患者数量、疾病分期、既往系统治疗情况、ICIs类型、SBRT剂量和分割方案、SBRT相对于免疫疗法的给药时机（同时或序贯），以及≥3级治疗相关毒性的发生率和类型。如有数据，会分别记录同时给药和序贯给药策略的毒性情况。当报告生存结局（总生存期、无进展生存期和局部控制）时，将其作为次要终点，但非本综述的主要关注点。

**结果**
最终纳入31项研究，共涉及2,355名患者，涵盖多种肿瘤类型。其中15项研究采用同时给药方式，13项采用序贯给药方式，3项研究同时使用两种策略。SBRT的剂量和分割方案差异较大，从姑息性治疗到消融性治疗都有涉及，BED10值范围约为43–113 Gy；约38%的研究缺乏详细的剂量学数据。同时给药和序贯给药方法的治疗相关毒性发生率大致相当（约12–15%）。高级别不良事件主要为免疫相关，其中同时给药组中肺炎的发生率更高；胃肠道和皮肤毒性在序贯给药组中略高。未观察到因SBRT添加而导致的严重毒性增加的明确趋势。

**结论**
现有临床证据表明，SBRT与ICIs的联合应用通常是可行的，且不会系统性增加严重毒性的风险。然而，由于研究设计、SBRT参数、治疗顺序和毒性报告的差异较大，目前尚无法得出关于安全性和有效性的明确结论。未来需要开展具有统一方案、标准化毒性评估和综合转化终点的前瞻性试验，以确定不同肿瘤类型中SBRT-ICIs联合治疗的最优治疗时机。其他≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。在所有研究中，共报告了5例5级毒性事件：2例肺炎、1例多器官衰竭、1例上消化道出血和1例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行有意义的统计分析。这些比较是基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。在所有研究中，共报告了5例5级毒性事件：2例肺炎、1例多器官衰竭、1例上消化道出血和1例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行有意义的统计分析。这些比较是基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较是基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。在所有研究中，共报告了五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。在所有研究中，共报告了五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9% vs 1.7%；p = 0.087）、腹泻（0.8% vs 1.4%；p = 0.17）、疲劳（0.7% vs 1.0%；p = 0.35）和血液学毒性（0.6% vs 0.8%；p = 0.52）。跨研究分析显示，共有五例5级毒性事件：两例肺炎、一例多器官衰竭、一例上消化道出血和一例腹部感染。这些致命事件被认为可能与SBRT和系统治疗的联合使用有关（<1%），但由于其罕见性，无法进行任何有意义的统计分析。这些比较代表了基于试验级别数据得出的未调整的汇总估计值，而不是基于患者级别的荟萃分析结果，因此应谨慎解读。

其他等级≥3级的事件在同时治疗和序贯治疗之间没有显示出显著差异，包括肝炎（1.2% vs 1.5%；p = 0.55）、皮疹（0.9%