在温和条件下，使用丙二腈对咪唑融合杂环化合物进行间接电氧化氰化反应

《Tetrahedron》：Indirect electro-oxidative cyanation of imidazo-fused heterocycles with malononitrile under mild conditions

　　

李亚波|张家豪|张丽青|牛斌|龚明|吴阳杰

化学学院，河南大学生物化学与有机化学重点实验室，河南大学应用化学重点实验室，郑州大学，中国郑州450052

摘要

本文开发了一种利用马来酰亚胺进行咪唑杂环氰化的新型电催化方法。该方法能够在室温下、空气中无需过渡金属催化剂即可实现咪唑[1,2-a]吡啶、咪唑[2,1-b]噻唑和四氢异喹啉的氰化。通过控制实验和循环伏安法实验探讨了其反应机理，并提出了一种以TEMPO为介质的自由基反应机理。

引言

咪唑杂环，尤其是咪唑[1,2-a]吡啶和咪唑[2,1-b]噻唑，在从药物到材料科学等多个研究领域具有广泛的应用。[1] 因此，对这些杂环进行功能修饰具有重要意义。众所周知，氰基作为一种重要的官能团，可以转化为多种其他有用的官能团，并广泛存在于药物和天然产物中。[2] 尽管咪唑[1,2-a]吡啶和咪唑[2,1-b]噻唑的氰化在合成上具有重要意义，但实现其氰化产物的温和高效合成仍然是一个挑战。

与金属氰化物相比，非金属氰化试剂具有毒性低、操作简便的优点，并已应用于咪唑[1,2-a]吡啶的氰化反应。Lu[3]、Cai[4]和Sharma[5]的研究小组分别使用易获得的起始材料和有机氰化物，通过铜介导的三组分反应制备了3-氰基咪唑[1,2-a]吡啶。Jiang等人利用NH4I和DMF作为氰化源，开发了铜介导的咪唑[1,2-a]吡啶氰化方法。[6] 虽然铜氧化氰化策略效率很高，但大多数研究仍需要使用化学计量的金属试剂、额外的氧化剂或高温条件（方案1a）。基于一种环保且高效的直接电氧化策略，Liu和Sun小组使用TMSCN作为氰化源合成了氰基咪唑[1,2-a]吡啶（方案1b）[7]。此后，尚未有新的研究在温和条件下合成氰基咪唑杂环。

直接电氧化过程通常会导致底物过度氧化/还原，并且在电极表面容易形成聚合物膜，从而导致电极钝化。使用适当的电子转移介质进行间接电氧化已被证明是解决这些问题的有效方法。[8] 基于间接电氧化策略，本文开发了一种在温和条件下合成氰基咪唑杂环的新型电催化方法，其中使用马来酰亚胺作为氰化源（方案1c）。所开发的氰化方法也适用于四氢异喹啉。

章节摘录

结果与讨论

受以往研究的启发，选择了化学稳定性良好的马来酰亚胺（2）作为氰化源，并选用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO）作为电子转移介质。首先，通过循环伏安法测定了模型底物2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶（1a）、马来酰亚胺（2）和TEMPO的氧化还原电位（ESI图S1?，Eox(TEMPO) = 0.87 V vs Ag/AgCl，Eox(1a) = 1.59 V vs Ag/AgCl），结果表明...

结论

总之，本文成功开发了一种温和的新型方法，用于利用马来酰亚胺对咪唑杂环进行间接电氧化氰化。使用化学稳定的马来酰亚胺作为氰化源，克服了储存困难以及水解产生高毒性氢氰酸气的问题。该方法不仅适用于咪唑[1,2-a]吡啶和咪唑[2,1-b]噻唑，也适用于四氢异喹啉。机理研究表明...

一般信息

所有试剂均使用分析级，购自商业渠道，未经脱气处理。底物按照文献中的方法合成。[12] 分析层析（TLC）在Merck硅胶铝板上进行，使用F-254指示剂，并通过紫外光照射进行可视化。快速层析柱填充有200-300目的硅胶，硅胶购自青道海阳化工。¹H NMR和¹³C

CRediT作者贡献声明

吴阳杰：监督、资源提供。龚明：撰写——审阅与编辑、监督、资金获取。张家豪：撰写——初稿、方法学、实验研究。李亚波：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、资源提供、概念构思。牛斌：方法学、实验研究。张丽青：方法学、实验研究

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

河南省自然科学基金（编号252300423739）的部分财政支持。