微波辅助的一锅法合成及对称与非对称型3,3′-双(7-氮杂吲哚-3-基)-1-(丙炔基)吲哚-2-酮的功能化

《Tetrahedron》:Microwave assisted one-pot synthesis and functionalization of symmetrical and unsymmetrical 3,3′-bis(7-azaindole-3-yl)-1-(propynyl)indoline-2-ones

【字体: 时间:2026年05月02日 来源:Tetrahedron 2.2

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  Srivithya Selvi | Sathananthan Kannadasan摘要在微波照射下,通过一种一锅法、Br?nsted酸催化的反应,成功合成了对称和非对称的3,3′-bis(7-azaindole-3-yl)-1-(propynyl)indoline-2-ones,

  
Srivithya Selvi | Sathananthan Kannadasan

摘要

在微波照射下,通过一种一锅法、Br?nsted酸催化的反应,成功合成了对称和非对称的3,3′-bis(7-azaindole-3-yl)-1-(propynyl)indoline-2-ones,产率良好。此外,末端炔基通过传统的Cu(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成反应进行了功能化,得到了含有1,2,3-三唑结构的3,3′-bis(7-azaindole-3-yl)-1-(propynyl)indoline-2-ones。该方法具有反应时间短、微波辅助、一锅完成、过程温和、无需金属催化剂以及良好的官能团耐受性等优点。所有合成衍生物的结构均通过光谱分析进行了表征,代表性化合物的相对立体化学结构通过单晶XRD研究得到了确认。

引言

7-azaindole和isatin是一类在药物发现和药物化学中受到广泛关注的骨架结构,因为它们具有多种生物活性[1],例如抗癌[2]、抗病毒[3]、抗哮喘[4]、抗惊厥[5]、抗菌[6]、抗真菌[7]、抗炎[8]和抗结核[9]作用。7-azaindole核心的治疗相关性通过已上市的药物如peridartinib I和decernotinib II得到了验证[1](见图1)。重要的是,7-azaindole骨架中额外的氮原子通过改善氢键相互作用、改变电子性质和提高水溶性,显著增强了其药理潜力,从而增强了与生物靶点的结合能力[10]。此外,3,3′-diheteroaryloxindole结构和3,3′-bis(indole-3-yl)indoline-2-one衍生物是天然产物和药物中的独特结构单元,由于含有四级碳中心而表现出更高的生物活性。在这些化合物中,3,3′-bis(indole-3-yl)indoline-2-one通常在文献中被称为trisindoline[11]。研究发现,含有trisindoline核心的化合物III和IV分别具有抗糖尿病和抗癌活性[12,13]。
点击化学(Click chemistry)提供了一种简单且成熟的方法,可以从末端炔烃和叠氮化物合成1,2,3-三唑,具有优异的区域选择性[14,15]。值得注意的是,富含氮的1,2,3-三唑骨架已成为设计新型治疗药物的强大工具[16]。另一方面,含有isatin的1,2,3-三唑如gatifloxacin V和isatin-1,2,3-triazole衍生物VI显示出强抗结核、抗菌和抗真菌活性[17,18]。
最近,3,3′-bis(indole-3-yl)indoline-2-ones因其有趣的生物活性而引起了有机化学和药物化学界的更多关注。继我们之前关于7-azaindole功能化的研究[19],[20],[21]之后,我们计划探索3,3′-bis(7-azaindole-3-yl)-1-(propynyl)indoline-2-ones的合成及其应用潜力。
目前关于使用montmorillonite KSF粘土[22]和FeCl3[23]合成对称的3,3′-bis(indole-3-yl)-2-oxindole的文献报道存在一些局限性,其中使用了一些有害的催化剂,如Br2[24]和Hg(ClO4)2·3H2O[25]。同样,非对称的3,3′-bis(indole-3-yl)-2-oxindole的合成需要使用复杂的萘基手性磷酸有机催化剂[12]和N,N,N,N-四甲基胍基三氟乙酸盐(TMGT)[26]分两步完成。鉴于这些局限性,我们开发了一种替代的方法:利用微波辅助、一锅完成、温和、高效且无需金属催化剂的方法来合成这些化合物。

章节片段

结果与讨论

首先,将5-溴-N-甲基-7-azaindole(1.0当量)和N-丙炔基化isatin(0.5当量)溶解在CHCl2溶剂中,并在p-TSA(1.0当量)的存在下于室温下反应12小时,但未能得到预期产物3a(见表1,条目1)。因此,将反应条件改为回流加热6小时后,获得了预期产物3a,产率为49%(见图1和表1,条目2)。

结论

总之,我们成功开发了一种绿色高效的一锅法微波辅助合成策略,用于制备对称和非对称的3,3′-bis(7-azaindole-3-yl)-1-(propynyl)indoline-2-ones,并通过Cu(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成反应高效地制备了含有1,2,3-三唑结构的衍生物。此外,通过光谱分析等手段对化合物的结构进行了全面解析。

一般性评论

所有反应均在经过烘烤干燥的玻璃器皿中进行。微波反应使用Nu Wav-PRO微波发生器。反应进程通过Merck预涂层的TLC板(Merck 60 F254)进行薄层色谱监测。产物的纯化采用填充有硅胶100–200目颗粒的柱色谱仪完成。核磁共振(NMR)数据在Bruker-400.3 MHz NMR光谱仪上记录(1H NMR为400.3 MHz,13C NMR为100.6 MHz)。

CRediT作者贡献声明

Srivithya Selvi: 负责形式分析、方法学设计、资源准备和初稿撰写。Sathananthan Kannadasan: 负责概念构思、数据整理、资金申请、实验设计、方法学实施、项目管理、资源协调、实验监督以及最终稿件的审阅和编辑。

利益冲突声明

作者们没有利益冲突。

致谢

SS感谢VIT(Vellore)提供的研究奖学金。SK感谢VIT提供的“VIT SEED GRANT(RGEMS)——批准编号:SG20250056”以支持这项研究工作。作者们还感谢VIT-SIF(Vellore)提供的实验设备支持。
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