2007–2024年间意大利威尼托地区蜱传脑炎的气候驱动因素

《Ticks and Tick-borne Diseases》：Climate drivers of tick-borne encephalitis in the Veneto Region, Italy, 2007–2024

　　克劳迪娅·科佐利诺·坎贾诺 | 安德烈亚·科扎 | 伊丽莎白塔·孔特 | 亚历山德罗·波莱托 | 加布里埃莱·塔利亚罗 | 帕特里齐亚·弗兰 | 马里奥·萨亚 | 米凯莱·尼科莱蒂 | 达维德·詹蒂利 | 米凯莱·托农 | 弗朗切斯卡·鲁索 | 西尔维娅·科基奥 | 文森佐·巴尔多
帕多瓦大学心脏、胸腔、血管科学和公共卫生系，意大利帕多瓦35128

**摘要**
蜱传脑炎（TBE）是一种在欧洲流行的虫媒病毒性疾病，其发病率在意大利东北部呈上升趋势。该病毒通过硬蜱（Ixodes）传播，其传播受到季节动态和环境因素的影响。本研究旨在描述威尼托地区的TBE流行病学情况，分析其时空分布模式，并探讨其与环境因素的关联，包括气候变化可能带来的影响。我们利用医院出院记录进行了基于人群的研究，以识别2007年至2024年间的TBE病例。评估了年龄标准化发病率的时空趋势，并使用广义加性混合模型来分析TBE发病率与环境预测因子之间的非线性关系。通过情景分析模拟了温度和降水的变化，以预测TBE风险的变化。共记录了397例TBE住院病例，主要集中在山区（55.4%），发病高峰出现在6月和7月。2014年至2024年间，年龄标准化发病率显著增加，年均增长率为10.2%，2022年达到每10万人年0.855例。不同年龄段的发病率随时间有所变化，儿童和青少年的发病率上升尤为明显。月最低温度和森林覆盖率被确定为TBE风险的关键驱动因素，而降水与海拔高度之间存在U形关联。情景模拟显示，最低温度每升高0.5°C，TBE发病率最多可增加16%，尤其是在高海拔地区。威尼托地区的TBE住院病例表现出明显的空间、时间和年龄相关性。气候变化可能会增加TBE的发病率并扩大高风险区域，这凸显了实施综合“同一健康”监测和针对性预防策略的必要性。

**1. 引言**
蜱传脑炎（TBE）由蜱传脑炎病毒（TBEV）引起，根据国际病毒分类委员会（ICTV）2025年的分类，属于正黄病毒科（Orthoflavivirus）。这是一种影响中枢神经系统的蜱传病毒性疾病，首次临床描述可追溯至18世纪（Kahl等人，2023年；Lindquist和Vapalahti，2008年）。目前已鉴定出三种TBEV亚型：欧洲亚型（TBEV-Eur）、远东亚型（TBEV-FE）和西伯利亚亚型（TBEV-Sib）（ICTV，2025年）。最近基于系统发育分析提出了另外四种可能的亚型，包括奥布斯卡亚亚型（TBEV-Ob）、喜马拉雅亚型（TBEV-Him）以及贝卡利亚亚型（TBEV-Bkl-1和TBEV-Bkl-2）（Deviatkin等人，2020年）。TBEV通过受感染蜱虫的叮咬传播，主要媒介为硬蜱（Ixodes persulcatus和Ixodes ricinus），这些蜱虫同时也是病毒的储存宿主。此外，从Dermacentor属蜱虫中也分离出了TBEV（Chitimia-Dobler等人，2019年；Li?ková等人，2020年）。TBEV感染还可能通过饮用未经巴氏杀菌的牛奶和乳制品、接触受感染物质或屠宰病毒血症动物而发生（Bogovic和Strle，2015年；Martello等人，2022年）。该病毒不会直接在人与人之间传播，但输血和器官移植也被认为是TBEV的潜在传播途径（Gajurel等人，2024年；Lipowski等人，2017年）。

TBE的潜伏期平均为7天，最长可达28天。如果通过食物传播，潜伏期通常较短，约为4天（R??ek等人，2010年）。该病毒的自然传播循环主要依赖于媒介蜱虫与能够携带病毒的小型哺乳动物（尤其是野生啮齿类动物）之间的相互作用。较大的哺乳动物如狍子、羊和山羊主要作为蜱虫的宿主，但不是病毒的显著储存宿主（Dobler等人，2024年；Lindquist和Vapalahti，2008年）。在人类中，TBE通常表现为双相病程，初期类似流感，随后出现神经系统症状，包括脑膜炎、脑炎或脊髓炎（Bogovic和Strle，2015年）。大多数感染无症状；但在有症状的病例中，虽然大多数患者可以完全康复，但仍有高达50%的患者可能出现长期神经系统后遗症，少数病例可能致命（1-20%），严重程度因病毒亚型而异（美国疾病控制与预防中心（CDC），2026年）。

在欧洲，报告TBE病例最多的国家包括奥地利、捷克共和国、爱沙尼亚、芬兰、德国、意大利、拉脱维亚、立陶宛、挪威、波兰、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚和瑞典（欧洲疾病预防控制中心（ECDC），2024年；R??ek等人，2019年）。然而，一些传统上被认为是非地方性或无TBE流行的国家，如比利时和荷兰，也报告了新的地方性疫情（ECDC，2023年；Panatto等人，2022年）。在意大利，TBE被认定为地方性疾病，硬蜱是TBEV的主要媒介（Tagliapietra等人，2024年）。自21世纪初以来，TBE发病率呈上升趋势，从2000年的12例（每10万人年0.02例）增加到2022年的73例（每10万人年0.12例）（Tagliapietra等人，2024年）。意大利的TBE病例主要集中在东北部地区，包括威尼托、弗留利-威尼斯-朱利亚以及特伦托和博尔扎诺自治省，年住院率在每10万人年0.26至4.23例之间（Scaggiante等人，2024年）。总体而言，意大利属于TBE低风险地区，但威尼托地区的贝卢诺省被世界卫生组织（WHO）列为高风险地方性地区（每10万人年超过5例），2007-2017年的报告率为每10万人年5.95例（Cocchio等人，2020年）。

根据WHO的建议，自2009年起，威尼托地区为贝卢诺省居民及特定高风险群体提供免费TBE疫苗接种服务，而对其他中度或低地方性地区及职业风险人群则提供优惠价格（威尼托大区政府，2019年，2025年）。相比之下，弗留利-威尼斯-朱利亚大区和特伦托、博尔扎诺自治省分别自2013年和2018年起为全体居民及高风险工作者提供免费疫苗接种（特伦托自治省，2017年；博尔扎诺自治省，2017年；弗留利-威尼斯-朱利亚自治省，2012年）。关于疫苗接种覆盖率，尽管缺乏官方数据，但现有研究表明即使在高地方性地区，覆盖率也仅介于10%至40%之间（Riccò等人，2020年）。

季节性、气候和地形因素对蜱虫活动具有重要影响。硬蜱在宿主体外发育并经历其生活阶段，因此温度、土壤湿度和相对湿度是其生存和繁殖的关键决定因素。湿润的夏季和温和的秋季和冬季有利于蜱虫数量增加，而夏季长时间的高温和干燥或冬季长时间极低温度且无积雪则对蜱虫不利（Dautel等人，2016年）。在意大利，丘陵和前阿尔卑斯地区由于气候温和（冬季寒冷、夏季凉爽湿润），适合硬蜱生存（Capelli等人，2012年；Huitink等人，2024年；Rizzoli等人，2004年）。其生命周期包括卵期、幼虫期、若虫期和成虫期。蜱虫需要附着在新宿主体上并吸取血液才能进入下一个生长阶段或成年雌蜱产卵（Kahl和Gray，2023年）。硬蜱的生命周期可能持续数年，大部分时间都在宿主体外度过，吸血行为仅发生在短暂的寄生阶段（每次2-10天）。病原体可在蜱虫的不同发育阶段（幼虫期、若虫期和成虫期）通过吸血获得（?erny等人，2020年）。受感染蜱虫的比例受季节性和地理位置的影响（D’Agaro等人，2009年）。尽管感染蜱虫的密度是人类感染的主要风险因素，但疾病发病率还受到多种相互作用因素的影响。

近年来，欧洲蜱传疾病的发病率变化受到生物和非生物因素的共同影响，包括景观管理、气候变化、动物迁徙、土地利用变化以及户外活动的增加。由于气候变化，蜱虫现在出现在海拔1300米以上甚至2000米的地区（Hoby等人，2009年）。此外，许多欧洲国家的土地利用变化（如城市绿地的扩展和野生动物管理）促进了蜱虫在城市和城郊地区的分布（?erny等人，2020年）。

本研究旨在提供2007年至2024年威尼托地区TBE住院病例的流行病学最新概述，同时建模TBE发病率的时空分布，探讨并量化TBE风险与环境因素之间的关联。最后，通过情景分析预测气候变化对TBE风险的潜在影响。

**2. 方法**
**2.1. 研究设计和人群**
我们利用医院出院记录（HDRs）进行了一项基于人群的描述性横断面研究，调查2007年1月1日至2024年12月31日期间威尼托地区（意大利东北部）居民的TBE病例，更新了Cocchio等人（2020年）对该人群的流行病学估计。2024年，威尼托地区估计人口约为480万，平均年龄为46.9岁（Cozzolino等人，2025年；Cocchio等人，2025年；意大利国家统计局（Istat），2025a，2025b）。该地区面积为18,399平方公里，地理和气候条件多样，从北部的阿尔卑斯山区到南部的大陆性平原和沿海的温带地区都有分布。北部以阿尔卑斯山脉为主，广阔的平原向南延伸至亚得里亚海。西部包括加尔达湖的一部分。平均海拔约为175米，中位数36米，阿尔卑斯山峰超过3000米。约61.3%的市镇位于平原地区（海拔<300米），20.4%位于丘陵地区（海拔300-599米），18.3%位于山区（海拔>600米），相应地区的人口占比分别为80.4%、13.3%和6.3%（意大利国家统计局，2025a，2025b，2025c；补充材料表S1）。

**2.2. 数据来源**
**2.2.1. 健康和人口数据**
我们根据《国际疾病分类》第9版临床修订版（ICD-9-CM，The Web’s Free ICD-9-CM & ICD-10-CM Medical Coding Reference，2025）中的代码“063（蜱传病毒性脑炎”筛选出威尼托地区的TBE相关住院病例（Cocchio等人，2020年）。数据来自2007年至2024年的医院出院记录。研究对象包括威尼托地区所有公立和私立医疗机构中所有年龄段的住院患者，无论入院类型或住院方式。由于缺乏蜱虫暴露地点的信息，我们将每例住院记录与患者的居住市镇进行了地理关联。排除非威尼托地区居民的记录。
年度市镇人口数据来自意大利国家统计局（Istat，2025a）。截至2024年1月1日，威尼托地区共有563个市镇。为保持时间序列的连续性，我们将最新的市镇名称和边界追溯应用于所有往年数据。

**2.2.2. 环境数据**
每个市镇的海拔、纬度和经度（中心点）及其他地理统计数据来自意大利国家统计局（Istat，2025c）。气候变量数据来自威尼托地区环境预防与保护局（ARPAV）的开放数据门户（Agenzia Regionale per la Prevenzione e Protezione Ambientale del Veneto，2025）。1994年至2024年间，主要气象变量的月度和年度数据均可用，包括月降水量（毫米）、2米高度处的空气温度（摄氏度，表示为每日最低值、平均值和最高值的月平均值）以及2米高度处的相对湿度（百分比，表示为每日最低值的月最小值和每日最高值的月最大值）。这些数据由威尼托地区的气象站记录，2023年共有210个活跃的气象站，均匀分布在整个区域内（详见补充材料，图S1）。对于每个市镇，我们根据从空间坐标计算出的地理距离，从最近的气象站获取气候数据（市镇中心与气象站之间的中位分配距离为4.0公里，最大距离为17.1公里）。

土地覆盖数据从欧洲哥白尼CORINE（环境信息协调）门户网站（哥白尼土地监测服务（CLMS），2025a）下载。CORINE土地覆盖（CLC）数据的空间分辨率为100米，更新的数据集涵盖2006年、2012年和2018年。我们通过组合CORINE CLC类别定义了五个聚合的土地覆盖类别（哥白尼土地监测服务（CLMS），2025b）：人工表面、农业区、半自然农业区、灌木或草本植被以及森林（详见补充材料表S2和图S2）。对于每个市镇，我们通过聚合相应的CLC多边形来计算每个土地覆盖类别覆盖的面积百分比。我们假设2006-2011年、2012-2018年和2018-2024年期间的土地覆盖组成保持不变。关于威尼托地区这些变量的时空分辨率和描述性统计的更多详细信息，以及土地覆盖类别的信息，请参见补充材料表S1.2.3。

2.3.1. 描述性分析和发病率估计
计算了整个研究期间以及2007-2012年、2013-2018年和2019-2024年这三个六年间隔期内与TBE相关的住院治疗的描述性统计数据，以及气候、景观和地理数据。分类变量以频率和百分比的形式进行总结，而连续变量则使用平均值、标准差（std）、中位数、最小-最大值和四分位数范围（IQRs）进行描述。为了评估不同组之间的变量差异，特别是这三个六年期间之间的差异，使用了皮尔逊卡方检验（Pearson’s Chi-squared test），或者对于计数小于4的情况，使用费舍尔精确检验（Fisher’s exact test），以及克鲁斯卡尔-沃利斯秩和检验（Kruskal–Wallis rank sum tests）。

在市镇层面，通过将每年的TBE病例数除以风险人年数（定义为每个市镇和每年的居民人口）来计算每10万人的年龄特定年发病率。使用直接方法，采用2022年欧洲人口数据（欧洲统计系统（Eurostat），2022年）来计算每个市镇的年龄标准化年发病率，以确保跨时间和地点的比率可比性。通过将TBE病例的累计数量除以总风险人年来获得多年或多个市镇组的年龄特定和年龄标准化率的汇总指标。TBE发病率的95%置信区间（CIs）使用泊松方法计算。

其他健康结果，如住院时间（LOS）、病例死亡率（CFR）和住院费用，是使用之前在威尼托地区HDR数据研究中描述的方法计算的（Buja等人，2025年；Cocchio等人，2024年）。进行了连接点回归分析（National Cancer Institute，2025年），以评估威尼托地区整体年发病率的趋势，以及按省份和海拔区域（山区、丘陵区或平原）划分的趋势。结果以年度百分比变化（APC）报告，并附有相应的95%置信区间（CIs）。还使用简单线性回归在市镇层面探讨了发病率和气候变量的趋势，以评估斜率系数的方向和大小。通过重复趋势分析（不包括2020年）进行了敏感性分析，因为2020年的COVID-19防控措施可能改变了人口行为和暴露情况，从而可能影响TBE发病率。

2.3.2. 建模框架
我们拟合了一个分层混合模型，以估计环境因素对威尼托地区TBE住院治疗的影响。我们使用多层次广义加性混合模型（GAMM）来模拟与TBE相关的每月住院病例数，以允许发病率与环境预测因子之间灵活的非线性关系，同时考虑数据的空间和时间结构、过度离散性和层次依赖性。结果变量是每个市镇的每月TBE病例数，模型纳入了居民人口的对数作为偏移项，从而能够估计发病率而不是绝对数量。为了考虑市镇间的未观察到的异质性，我们加入了特定于市镇的随机截距。TBE的强烈季节性模式通过入院月份的循环三次样条函数进行建模，确保了12月和1月之间的连续性。长期时间变化通过日历年的平滑样条函数表示。由地理邻近性引起的空间依赖性通过经度和纬度的双变量高斯过程平滑器来解决，允许威尼托地区内风险的灵活空间变化。

环境预测因子包括上述类别的月温度、相对湿度、降水量、海拔和土地覆盖比例。对于气候变量，最初生成了滞后特征和滚动3个月的移动平均值，以捕捉蜱虫生态动态、人类暴露、TBE症状出现和住院之间的时间窗口的延迟或累积效应。由于这些变量高度相关（详见补充材料，图S3），我们实施了向后变量选择策略，结合了相关性筛选、平滑项的惩罚和残差的视觉检查。比较不同模型基于赤池信息量准则（AIC）和贝叶斯信息量准则（BIC），优先选择拟合优度最佳的简约模型。平滑项被赋予适度的基维数，以允许非线性效应，同时限制过拟合，节点数量根据数据结构在5到30之间变化。模型假设负二项分布，并使用对数链接函数来适当捕捉基于计数的传染病的典型过度离散性。一般形式的拟合模型可以表示为：
log(E[Yi,t]) = log(populationi,t) + βi + s(season(tmonth) + trend(tyear) + sspace(latitudei,longitudei) + ∑ksk(Xk,i,t)
其中E[Yi,t]表示时间t时市镇i的预期TBE病例数，βi是特定于市镇的随机截距，s(x)项代表时间（t）、空间（纬度、经度）和环境预测因子（Xk）的惩罚样条函数。由于观察到的病例yi,t假设为负二项分布，我们有yi,t ～ NB(E[Yi,t])。

模型性能使用均方根误差（RMSE）、平均绝对误差（MAE）、调整后的R平方和解释的偏差百分比进行评估。通过报告有效自由度（EDf，表示曲线的非线性程度）与参考自由度（Df）以及来自非零效应检验的F统计量和p值来评估平滑项的近似显著性。模型使用R语言中的mgcv包的bam()函数实现（Wood, 2011），该函数为大型时空数据集提供了计算效率高的估计。回归模型的拟合使用受限最大似然（REML）进行。考虑到数据来源的局限性，我们承认将TBE病例地理参考到患者的居住市镇（而不是实际的暴露地点，后者不可用）可能会引入噪声并可能偏置模型估计和关联（例如，居住在低洼地区的患者可能代表了从其他地方（例如，在前往山区旅行期间）感染的输入病例）。为了评估模型估计的稳健性，我们通过在原始时间序列数据集的不同地理子集上拟合模型来进行敏感性分析，包括所有威尼托地区的市镇。我们重复了拟合，要么仅包括贝卢诺省的市镇记录；要么包括有山区（贝卢诺、特雷维索、维琴察、维罗纳）的市镇；要么包括海拔超过600米的山区市镇；或者包括海拔超过300米的非低洼市镇。我们还在所有数据清洗后的市镇上测试了模型拟合，将贝卢诺省以外的地点观察到的月病例数设置为零。通过评估这些不同空间子集中平滑项形状的一致性和它们的近似显著性来评估模型和关联的稳定性。

2.3.3. 相对风险估计和情景分析
相对风险以发病率比率（IRRs）的形式得出，用于量化环境预测因子与TBE发病率之间的关联。鉴于对数链接函数log(E[Yi,t]) = log(μi,t)，则通过将给定暴露水平x与预定义参考值xref之间的线性预测因子η的差异指数化来获得IRRs：IRR(x) = μ(x) / μ(xref) = exp(η(x) ? η(xref))。首先，在保持所有其他协变量在其参考值不变的情况下，估计了每个平滑时间和环境预测因子的边际暴露-反应关系。参考水平定义为每个协变量观察分布的中位数；对于时间项，选择4月作为参考月份，2012年作为参考年份。因此，IRRs被解释为与这些基线条件相比的相对发病率变化。

为了确保统计上稳健的不确定性估计，通过传播模型的完整协方差结构来计算IRRs的95%置信区间（CIs）。具体来说，预测是在线性预测因子尺度上生成的，使用模型设计矩阵，然后使用估计参数的方差-协方差矩阵计算暴露水平与参考值之间的对比的标准误差，再进行指数化。除了边际效应外，还进行了基于情景的分析，以评估关键气候变量同时变化的综合影响。假设性情景是通过相对于观察到的中位条件按指定增量（Δ）变化温度和降水量来定义的，而所有其他协变量保持不变。情景特定的参考值是根据月份（3月至10月）和海拔带（< 300米、300-599米、600-899米、900-1199米和1200-1499米）条件计算的，以反映该地区气候条件的季节性和地形异质性。在市镇层面还进行了额外的情景分析，以评估与温度相关的风险的空间异质性，其中市镇特定的参考值由当地气候条件的中位数定义。在这种分析中，仅对可能存在蜱虫的市镇生成预测。具体来说，我们假设在海拔高于300米的丘陵或山区可能存在TBEV暴露。对于所有其他市镇，假设发病率增加为零。

在每种情景下，IRRs是相对于当地基线计算的，该基线由选定气候变量的零变化定义（Δ=0），从而可以将结果解释为与给定月份和海拔范围的典型条件相关的气候相关TBE相对风险。所有IRR估计及其相应的95%置信区间都是从相同的拟合模型得出的，确保了边际分析和基于情景的分析之间的内部一致性。p值< 0.05被视为统计上显著的。所有数据处理、统计分析和可视化都是使用Python版本3.8.18（Python Software Foundation，美国特拉华州威尔明顿）和R版本4.2.2（R Core Team，奥地利维也纳）进行的。

2.4. 伦理
本研究遵循了相关的伦理指南。HDR数据来自威尼托地区的行政数据库。出于教育和科学目的披露和利用此类记录不需要伦理委员会的批准。2023年1月24日，威尼托地区实施了用于教育和科学出版目的的健康数据使用行为准则（地区官方公报“Bollettino Ufficiale della Regione”第10号），该准则由欧洲委员会（欧洲法规2016/679）制定。这一实施于2021年1月14日获得了意大利个人数据保护局的批准。遵守当前的意大利隐私法规，HDR数据的发布和利用以及处理方法必须以汇总形式进行，不得提及患者的个人信息。在作者获得这些数据之前，所有可能导致识别的个人数据都根据当前的隐私法规（2003年6月30日的立法法令第196号）替换为匿名代码。

3. 结果
2007年至2024年间，威尼托地区共报告了397例与TBE相关的住院治疗。住院患者的平均年龄为53.5岁（标准差：19.7岁；中位数：58.0岁），73.8%的病例发生在男性中。总体而言，91.9%的入院是紧急住院治疗。平均住院时间为13.0天（标准差：12.5天；中位数：9.1天），平均住院费用为8133.50欧元（标准差：4563.42欧元；中位数：7603.30欧元）。在研究期间，记录了6例在院患者因TBE（蜱传脑炎）诊断而死亡，所有病例均发生在2019年之后，导致总体病死率为1.5%。完整的描述性统计数据见补充表S3。整个时期的年龄标准化区域发病率约为每10万人年0.446例（95%置信区间：0.442–0.451），存在明显的地理异质性。山区地区的发病率显著较高，占220例（总数的55.4%），发病率为每10万人年3.383例（95%置信区间：3.382–3.84例），而丘陵地区为0.594例（95%置信区间：0.593–0.594例；81例；见补充表S4）。大多数山区位于贝卢诺省，该地区的发病率最高（每10万人年4.402例；95%置信区间：4.400–4.404例；185例），其次是维琴察省（0.730例；95%置信区间：0.729–0.730例；77例）和特雷维索省（0.701例；95%置信区间：0.701–0.702例；86例；见补充表S4）。TBE发病率最高的三个市镇分别是维戈迪卡多雷（25.304例；95%置信区间：25.269–25.339例）、多梅杰迪卡多雷（22.154例；95%置信区间：22.121–22.186例）和圣维托迪卡多雷（21.451例；95%置信区间：21.419–21.483例），这些地方均位于贝卢诺省东多洛米蒂山脉的卡多雷地区。

TBE病例在整个研究期间表现出明显的季节性模式，住院人数在4月至11月间最多（见图1A和C）。6月（20.9%）和7月（19.4%）达到高峰，每月病例数最多可达13例。病例的月度分布随时间显著变化（p = 0.016），6月以及夏末和秋季（9月和11月）病例数略有增加（见补充表S3）。

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**图1. 2007–2024年意大利威尼托地区蜱传脑炎（TBE）相关住院的时空分布。**
(A) TBE相关住院的月度分布，整体情况及6年分段。
(B) 按年龄分组的发病率（每10万人年），整体情况及6年分段。
(C) 月度病例数（左侧纵轴）和年龄标准化发病率年度趋势（每10万人年；右侧纵轴）。
(D) 威尼托地区年龄标准化发病率地图，显示整个研究期间及6年分段情况。

在整个研究期间，55–84岁成年人的发病率最高，粗发病率范围为每10万人年0.826至1.186例，70–74岁年龄组的发病率最高（见图1B，补充表S4）。尽管统计上不显著（p=0.076），但病例的年龄分布随时间变化，儿童和青少年（0–19岁）的比例从2007–2012年的2.7%增加到2013–2018年的10.2%，再到2019–2024年的11.8%（见补充表S3）。这一变化伴随着年龄特异性发病率的相应增加，从每10万人年<0.474例增加到>0.715例。30–44岁成年人的发病率也显著上升，从2013–2018年的<0.524例增加到2019–2024年的>0.730例（30–34岁年龄组最高达到1.182例），55–64岁成年人的发病率也从<0.829例增加到>0.861例（见图1B，补充表S4）。

威尼托地区的年龄标准化TBE发病率在2007年至2024年间介于每10万人年0.220至0.855例之间，2014年最低，2022年最高（见图1C，补充表S5）。值得注意的是，在COVID-19大流行期间，2019年至2020年发病率几乎翻了一番，从每10万人年0.425例（95%置信区间：0.406–2.857例）增加到0.793例（95%置信区间：0.767–2.682例）。Joinpoint回归分析显示2007年至2014年呈非显著下降趋势（年变化率：?6.489%；95%置信区间：?34.697–5.228；p = 0.201），2014年至2024年呈显著上升趋势（年变化率：10.155%；95%置信区间：0.774–52.160；p = 0.049，见补充表S6）。整个研究期间的平均年百分比变化（AAPC）呈正向但不显著，估计TBE发病率每年增加2.97%（95%置信区间：?1.133–7.700；p = 0.147，见补充表S6）。

**图1D** 展示了2007–2024年威尼托地区TBE病例的时空分布，突出显示了各市镇发病率随时间的变化。特别是该地区北部地区的发病率显著上升，贝卢诺省和维琴察省的增幅尤为明显，特雷维索省和维罗纳省也有病例报告，主要发生在前阿尔卑斯和阿尔卑斯地区。Joinpoint回归分析确认2014–2024年间山区市镇的发病率大幅上升（年变化率：20.412%；95%置信区间：7.707–94.846；p = 0.022），贝卢诺省和维琴察省的年变化率接近统计显著性（见补充表S5和S6）。

经过后向选择，最终的GAMM模型保留了市镇级随机效应、季节性（月份）、长期时间趋势（年份）、空间位置（经度和纬度）以及一组气候和土地覆盖变量的平滑项（见补充表S7）。该模型具有良好的预测性能，RMSE为0.060，MAE为0.006，表明观测值与拟合值吻合良好（见补充图S4和表S7）。

在气象协变量中，模型保留了月降水量和温度，而与湿度相关的变量被排除，可能是由于与其他环境预测因子存在共线性。降水量通过短期滞后（1个月）和3个月滚动平均值来表示，表明降雨模式与TBE病例之间存在延迟关联。温度效应也通过时间滞后变量捕捉，包括3个月滚动平均最低温度和3个月滞后最高温度。

在土地特征方面，最终模型保留了海拔和森林覆盖率，而其他土地覆盖类别在筛选过程中被排除。所有保留的预测因子均具有统计显著性（p < 0.05，见图2，补充表S7和图S5），除了1个月滞后的降水量项，其显著性接近临界值（p = 0.051）。尽管该变量不具有正式显著性，但由于其在捕捉短期降水效应方面的潜在解释价值，仍被保留在最终模型中。排除该预测因子的替代模型得到的估计值几乎相同，但AIC略高（3912.85对比3913.92）。

**图2.** 基于广义加性混合模型平滑项估算的威尼托地区蜱传脑炎（TBE）发病率比（IRR）曲线。（A）月降水量（毫米/月），3个月滚动平均值；（B）2米高度处每日最低气温的月平均值（摄氏度），3个月滚动平均值；（C）森林覆盖率（%）；（D）海拔（米）。所有IRR均相对于每个预测因子的观测分布中位数。阴影带表示95%置信区间（CI）。平滑项的显著性通过有效自由度（EDf）与参考自由度（Df）、F统计量和p值来标注。

最终GAMM模型估计的平滑函数显示TBE发病率与选定的气候、景观和地理协变量之间存在非线性关联（见图2，补充表S7和图S5）。降水量（3个月滚动平均值）在中等降雨量（100–200毫米/月）时呈负相关，而在极低和极高降雨量时风险增加，RR值为2.05（95%置信区间：1.16–3.64），当月降水量超过500毫米时风险增加四倍（见图2A）。月最低气温呈现单调上升趋势，低于-5°C时风险可忽略不计，高于15°C时RR值超过1.80（见图2B）。森林覆盖率与TBE风险呈正相关，存在阈值和平台效应：森林覆盖率低于20%时风险较低（IRR接近1），超过40%时风险增加至1.59，超过60%时风险进一步增加（最大IRR：2.36；95%置信区间：1.25–4.47；见图2C）。海拔呈现非线性关联，风险在海拔580米以下时增加（IRR：2.43；95%置信区间：1.05–5.61），在海拔1190米以上时下降（见图2D）。

敏感性分析表明，尽管将病例地理参考到居住地而非暴露地点可能存在噪声，但模型结果总体稳健（见补充表S7）。平滑项的形状及其非线性程度在不同模型中基本一致。关键预测因子的显著性也总体稳定，尤其是季节性（月份）、空间项（市镇、经度、纬度）和最低气温。年份和海拔仅在模型仅基于贝卢诺省时失去显著性。相比之下，最高温和降水量3个月滚动平均值仅在完整区域模型中显著；然而，在大多数替代模型中，当降水量作为1个月滞后项时仍与结果相关。

通过同时改变最小温度和降水量（相对于它们的中位数，并考虑月份和海拔区域），基于情景的预测显示月最低温度是TBE发病率变化的主要驱动因素（见图3）。所有情景下，最低温度的升高一致导致估计发病率上升，而降水量变化的影响相对有限。

**图3.** 基于情景分析的威尼托地区蜱传脑炎（TBE）发病率比（IRR）热图，显示了不同月份和海拔区域TBE发病率的变化。最低温度的升高在所有月份和海拔区域均一致导致发病率上升，尽管估计的RR值大小有所不同。非夏季月份（3月至5月）和较高海拔（≥900米）的相对增加更为明显。与最低温度升高相关的估计RR值范围为：+1°C时0.81至1.46，+2°C时0.85至1.78，+5°C时1.01至3.23，+10°C时1.33至7.64，具体取决于月份和海拔。

值得注意的是，研究期间威尼托地区的年平均最低温度显著上升，从2007–2012年的8.16°C（标准差：6.83）上升到2019–2024年的8.77°C（标准差：6.94；p < 0.0001；见补充表S1）。基于市镇特定参考值（限于认为媒介存在可能的地点）并应用较小的实际增量进行的情景分析显示，TBE发病率在整个地区逐步增加，与先前的结果一致，并揭示了明显的地理模式（见图4）。山区市镇的相对增加尤为明显，特别是在贝卢诺省的阿戈迪纳山谷和卡多雷地区，以及维琴察省的阿西亚戈高原地区。

基于最小温度和降水量同时变化的情景预测表明，月最低温度是TBE发病率变化的主要驱动因素，而降水量变化的影响相对有限。所有情景下，最低温度的升高一致导致估计发病率上升，而降水量变化在不同地区产生的RR值变化相似。预测结果仅针对那些假设可能存在蜱虫的市镇生成（海拔高于300米的丘陵或山区，且森林覆盖率较高的地区）；对于所有其他市镇，假设发病率增加为零。在山区，最低温度每升高0.25°C时，总体发病率比（IRR）的范围为1.04（95%置信区间：1.01–1.07）；而最低温度每升高5°C时，IRR的范围为1.84（95%置信区间：1.12–3.00）。在区域层面，IRR的范围分别为1.04（95%置信区间：1.01–1.06）至1.76（95%置信区间：1.08–2.87）。

4. 讨论
本研究分析了2007年至2024年间威尼托地区与蜱传脑炎（TBE）相关的住院病例，发现存在明显的时空异质性和显著的季节性模式，大多数病例发生在山区，尤其是在贝卢诺省的卡多雷地区。我们的发现证实了之前基于2018年数据的研究中观察到的TBE发病率持续上升的趋势（Cocchio等人，2020年），2014年至2024年间发病率呈统计学上显著的上升趋势，年增长率为10.155%（95%置信区间：0.774–52.160；p = 0.049）。2022年的发病率最高，达到每10万人年0.855例。欧洲各地均报告了发病率的增加，其中爱沙尼亚、波兰、挪威以及意大利东北部其他地区的增幅最大（欧洲疾病预防控制中心（ECDC），2024年）。在特伦托自治省，2022年发现了一个新的TBE热点地区，蜱虫监测样本显示成年I. ricinus的感染率为4.6%，并在省级层面发现了TBEV的基因变异（Ferrari等人，2025年）。最近，在意大利西北部的伦巴第和皮埃蒙特地区也报告了TBEV的血清学证据（Castagna等人，2024年；Gaffuri等人，2024年）。此外，基于意大利健康数据报告（HDRs）的研究表明，意大利南部的发病率也不容忽视，特别是在坎帕尼亚、拉齐奥和卡拉布里亚地区（Scaggiante等人，2024年）。该研究还指出，受影响地区的经济影响可能相当大，人均负担与威尼托地区的估计相当（补充表S3）。
由于TBE的多因素性质，这些趋势的解释较为复杂。发病率可能受到多种因素的影响，包括蜱虫数量、天气和气候条件、宿主载体的可用性、疫苗接种覆盖率以及人类行为（欧洲疾病预防控制中心，2024年）。COVID-19大流行也可能影响了病例数量，不仅通过诊断和报告的变化，还由于人类行为的变化。在威尼托地区，我们观察到发病率从2019年的每10万人年0.425例（95%置信区间：0.406–2.857例）上升到2020年的0.793例（95%置信区间：0.767–2.682例）（补充表S5）。其他国家，包括芬兰、挪威、法国、德国、奥地利、立陶宛和保加利亚，在2019年至2021年间也报告了TBE病例的增加，这可能与户外娱乐活动的增加和TBE暴露有关（Jore等人，2023年；Zaj?c等人，2022年）。
比较不同研究时期的病例特征发现，不仅55-64岁年龄组的病例增加（图1B，补充表S4），他们总体上显示出最高的发病率，30-44岁年龄组的病例也有所增加，0-19岁的儿童和青少年病例也有所增加，具体年龄段的发病率范围从<0.474例/10万人年到>0.715例/10万人年不等。尽管统计上不显著（p = 0.076），但这一发现表明病例的年龄分布随时间发生了变化，2019-2024年间儿童和青少年TBE住院病例的比例增加了11.8%（补充表S3）。这种模式可能反映了威尼托地区暴露情况的变化。TBE可能不再主要影响传统上与户外职业暴露相关的（男性）成年人，因为户外娱乐活动的增加可能部分解释了儿童和年轻人中较高的发病率。在欧洲层面，发病率通常随年龄增长而增加，在45-64岁年龄段达到峰值，之后逐渐下降；然而，儿科病例的分布比监测数据所推断的更为广泛（Steffen，2019年）。
研究时期之间的比较还发现病例的月度分布有轻微但统计上显著的变化（p = 0.016）。特别是在最近六年中，6月以及夏末和秋季月份（尤其是9月和11月）的病例有所增加（补充表S3）。这一观察结果可能与气候变化有关。值得注意的是，气候变量的比较显示，不同时期之间的降水量、湿度和温度存在显著差异（补充材料，表S1）。多项研究表明，TBE流行病学的变化与气候条件的变化有关。一项基于克罗地亚地区数据的研究发现，冬季温度与人类TBE病例数量之间存在相关性，较温暖的冬季与随后季节急性TBE发病率的增加有关（Bago等人，2025年）。平均温度的升高和降雨模式的改变可能通过增强蜱虫的生存和发育，以及改变蜱虫与宿主的相互作用和蜱虫生命周期的季节性时间来影响TBE风险（Sambado等人，2024年；Voyiatzaki等人，2022年）。
通过对2007-2024年间市镇级别的TBE相关住院病例数量进行建模，我们发现TBE发病率与气候、景观和地理因素之间存在显著的非线性关联。最终的GAMM模型显示，降水量与发病率呈U形关系，最低温度具有正向单调效应，森林覆盖率具有阈值效应，海拔高度具有非线性关联，中等海拔地区的风险增加。
在之前关于欧洲TBE和莱姆病的建模研究中也报告了类似的温度、降水量和土地覆盖类型的关联，有些研究还包括相对湿度或标准化降水-蒸散指数作为与水文气候条件相关的协变量（Batista等人，2025年；Dagostin等人，2023a）。一些研究还考虑了更复杂的协变量，如秋季降温率、夏末到秋季的温度下降率，或非气候因素，包括关键宿主物种（如黄颈鼠（Apodemus flavicollis）、灰背鼠（Myodes glareolus）和狍子（Capreolus capreolus、Dama dama、Cervus elaphus）的数量，这些因素对TBE风险有非线性影响（Dagostin等人，2023a，2023b；Marini等人，2023年）。有趣的是，Dagostin等人（2023b）发现，通过栖息地丰富度指数衡量的生物多样性对当地TBE病例的存在有显著的负面影响，而Marini等人（2023年）发现两年前记录的欧洲花楸（Ostrya carpinifolia）和绒毛橡树（Quercus pubescens）的花粉量与TBE的出现呈正相关。
总体而言，这些发现表明环境变量、蜱虫数量、TBEV暴露和传播之间存在复杂的相互作用，并表明整合来自不同领域数据的模型是理解模式演变和预测蜱传疾病风险的有用工具（Voyiatzaki等人，2022年）。基于拟合的GAMM预测的情景分析表明，最低温度是TBE发病率的主要驱动因素，在较高海拔和非夏季月份风险增加。在市镇层面，模拟最低温度上升的情景显示IRR存在显著的地理差异。特别是在贝卢诺省（阿戈尔迪纳山谷和卡多雷地区）和维琴察省（阿西亚戈高原），预测的相对增幅最大。我们估计，相对于典型当地条件，每升高0.5°C，发病率平均增加16%。这些结果进一步支持了越来越多的文献观点，即温度升高可能会扩大适合蜱虫生命周期的气候条件的空间范围和季节持续时间，特别是在欧洲和全球通常不太有利的地区和时期（Alkishe等人，2017年；Bago等人，2025年；Da Re等人，2025年；Ebert和Becker，2025年；Gilbert，2021年；Nah等人，2020年；Voyiatzaki等人，2022年）。
总体而言，我们的观察估计和基于模型的预测强调了加强TBE监测和调整预防策略的必要性。一方面，需要通过有针对性的预防措施、宣传活动和疫苗接种计划来应对与娱乐活动相关的暴露增加。另一方面，需要加强监测以改进估计值，这些估计值似乎基于HDR或强制报告系统而被低估（Cocchio等人，2020年）。此外，加强监测还应包括在“同一健康”框架内监测受感染的动物和蜱虫数量，以便更好地评估气候变化对TBE风险的潜在影响，考虑到媒介传播疾病动态的复杂性。在此背景下，MOOD项目内的研究旨在通过将高分辨率的多领域协变量整合到时空模型中，开发欧洲的风险地图，从而提前一年预测TBE风险的变化，这有助于指导有针对性的公共卫生干预（Dagostin等人，2023b，2026年；MOOD项目，2025年）。此外，Domnich等人（2024年）证明，与TBE相关的互联网搜索查询可以作为意大利TBE监测的及时、易于获取、低成本且透明的代理指标，为传统的监测方法提供了有趣的补充，并朝着“数字健康”监测框架发展。
这项工作有几个优点和局限性。该研究利用了覆盖整个威尼托地区长达18年的基于人口的数据，提供了评估该地区长时间内TBE病例时空动态的独特机会。分析整合了高分辨率的多领域数据，包括市镇级别的月度气候和土地覆盖变量，从而全面评估了TBE风险的环境驱动因素，并支持基于情景的分析。然而，也应考虑几个局限性，特别是由于使用的数据来源。首先，TBE病例是根据患者的居住市镇进行地理参考的，而不是实际暴露地点，这可能会引入噪声并部分削弱某些关联，尽管我们的敏感性分析表明模型总体上是稳健的。其次，仅包括住院病例，可能低估了实际发病率，并引入了暴露和住院之间的不可测量的时间差异。此外，如之前使用相同区域数据的研究（Cocchio等人，2024年）所讨论的，HDR数据在威尼托地区主要用作行政工具，根据ICD-9-CM诊断代码选择HDR中的病例可能会由于编码实践和反向报告偏差而引入定量扭曲。此外，由于无法访问完整的医疗记录，我们无法验证已识别的TBE病例的实验室确认，只能将其确认为临床诊断。最后，关于蜱虫和宿主种群、疫苗接种覆盖率以及人类暴露模式的数据不可用，病例数量相对较少，因此无法按年龄或性别进行分层。
未来的建模研究可以从结合蜱虫生命周期不同阶段的数据和其他高分辨率环境预测因子中受益。例如，雪覆盖、植被类型、土壤湿度、动物宿主的分布、森林小径或娱乐区的存在以及更详细的人类活动数据。此外，纳入极端事件（如热浪或强降雨）的频率和持续时间，可以进一步了解气候变化如何影响蜱虫的生存和活动，从而最终影响TBE风险。包括这些因素可以增强风险建模，并支持这一复杂系统中的有针对性的公共卫生干预，为气候变化对健康的影响提供有价值的见解。

5. 结论
过去二十年里，威尼托地区的TBE住院病例有所增加，存在明显的地理和季节性异质性。气候和景观因素，特别是最低温度和森林覆盖率，在塑造TBE风险方面起着关键作用。预测表明，持续的气候变化可能会在夏季高峰期进一步增加病例数量，同时也会在晚春和秋季增加病例数量，并将风险区域扩展到更高海拔地区。我们的研究结果强调了需要采取有针对性的预防策略，包括疫苗接种和公众意识提升活动，以应对由于人们更多参与户外娱乐活动而导致的暴露模式变化。同时，可以利用空间风险地图来指导公共卫生干预措施，并在“同一健康”（One Health）框架内采用综合监测方法。

**资金支持**
本研究得到了欧盟在“NextGenerationEU-MUR PNRR扩展合作伙伴关系”计划下针对新发传染病项目的资助（项目编号：PE00000007，INF-ACT）。

**伦理问题**
相关健康数据（HDRs）来源于威尼托大区的行政数据库。出于教育和科学研究目的公开和使用这些数据无需伦理委员会的批准。2023年1月24日，威尼托大区实施了《健康数据用于教育和科学出版目的的行为准则》（该地区官方公报“Bollettino Ufficiale della Regione”第10号），该准则依据欧洲委员会（European Regulation 2016/679）制定。这一实施方案已于2021年1月14日获得意大利个人数据保护局的批准。

**隐私法规遵守**
根据现行意大利隐私法规，健康数据及其处理方法的公开和使用必须以汇总形式进行，不得提及任何患者的个人信息。在作者获取这些数据之前，所有可能用于识别患者的个人信息均已按照现行隐私法规（2003年6月30日第196号立法法令）替换为匿名代码。

**代码获取**
支持本研究结果的代码可向相应作者提出请求后获得。

**作者贡献声明**
Claudia Cozzolino Cangiano：撰写初稿、数据可视化、软件开发、研究方法设计、数据分析、概念构建。
Andrea Cozza：撰写初稿、数据验证、研究方法设计、研究实施。
Elisabetta Conte：撰写初稿、数据验证、研究方法设计。
Alessandro Poletto：撰写初稿。
Gabriele Tagliaro：撰写初稿。
Patrizia Furlan：数据管理。
Mario Saia：项目监督、资源协调、数据管理。
Michele Nicoletti：撰写、审稿与编辑、项目监督。
Davide Gentili：撰写、审稿与编辑、项目监督、资源协调、数据管理。
Michele Tonon：撰写、审稿与编辑、项目监督、资源协调、数据管理。
Francesca Russo：撰写、审稿与编辑、项目监督、资源协调、数据管理。
Silvia Cocchio：撰写、审稿与编辑、数据验证、研究方法设计、研究实施。
Vincenzo Baldo：撰写、审稿与编辑、数据验证、项目监督、资源协调、研究方法设计、资金申请、概念构建。