无需催化剂且通过超声辅助的区域选择性磷酸化：快速制备C3位官能化的二氢喹啉-2(1H)-酮

《Tetrahedron》：Catalyst-free and ultrasound-facilitated regioselective phosphorylation: A rapid access to C3-functionalized dihydroquinoxalin-2(1H)-ones

　　

王刚|袁敏静|刘宏然|徐楚云|郑思雅|朱龙志|熊碧全

湖南人文科技学院材料与环境工程学院，中国湖南省娄底市，417000

摘要

我们开发了一种绿色超声辅助催化系统，用于对喹啉-2(1H)-酮类化合物中的P(O)–H基团进行区域选择性磷酸化。这种无金属的策略能够在环境友好的溶剂中高效地生成3-磷酸化的二氢喹啉-2(1H)-酮，无需任何外部催化剂或添加剂。该反应在温和条件下5分钟内即可完成，具有广泛的官能团耐受性，并能以满意的区域选择性和高产率获得目标产物。值得注意的是，几种合成的化合物对HepG2细胞表现出较强的抗增殖活性。基于逐步控制实验，我们提出了一种可能的离子机制。

引言

喹啉-2-酮及其衍生物在自然界中广泛分布，是一类重要的杂环化合物。由于它们独特的化学结构和显著的药理活性，已成为生命科学、不对称催化和功能材料等领域中的关键合成中间体[[1], [2], [3], [4], [5]]。特别是含有C–C [[6], [7], [8], [9], [10], [11]], C–N [[12], [13], [14]], C–O [15], C–S [[16], [17], [18], [19]], 和 C–P [[20], [21], [22], [23], [24]] 键的杂环化合物，表现出显著的生物活性，包括抗癌和抗菌效果。作为关键子类，二氢喹啉-2-酮是多种生物活性分子和临床相关试剂的核心结构单元。由于其独特的结构特性、潜在的应用价值以及目前研究关注度的不足，基于二氢喹啉-2-酮骨架的功能分子的开发引起了越来越多的兴趣[[25], [26], [27]]。

在过去几十年中，已经报道了几种合成方法，包括杂环Diels-Alder反应[28]、不对称亲核加成[29]和不对称氢化[30,31]。然而，这些传统方法往往受到底物范围狭窄、反应条件苛刻以及需要底物预功能化等限制。因此，开发可持续且高效的功能化二氢喹啉酮衍生物的合成策略成为化学家和药物科学家的重点关注方向。2021年，李等人描述了一种无需光催化剂和过渡金属的可见光诱导反应（方案1，方程式（1）[11]。利用容易获得的喹啉-2(1H)-酮和烷基硼酸作为起始材料，通过简单调节反应气氛（有氧 vs. 无氧条件）实现了产物选择性的调控。在有氧条件下，可以获得多种3-烷基喹啉-2(1H)-酮，产率良好；而无氧条件则有利于高效合成3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。最近，在2023年，张等人报道了一种HFIP催化的Mannich型反应，用于二氟烯氧硅烷和喹啉-2(1H)-酮之间的反应（方案1，方程式（2）[10]。该方法在温和条件下表现出优异的底物耐受性，能够以中等至良好的产率获得多种二氟化二氢喹啉-2(1H)-酮。值得注意的是，这些产物可以进一步高效转化为结构不同的单氟化喹啉-2(1H)-酮。2019年，曾等人展示了一种高效的电化学策略，用于喹啉-2(1H)-酮的C(sp²)–H磷酸化（方案1，方程式（3）[24]。该方法使用H-磷酸盐和H-膦氧化物作为磷源，实现了脱氢偶联，产率高达99%，底物范围广泛。

在不断发展的化学科学领域中，可持续化学已成为一种变革性的范式。在各种绿色合成方法中，超声辅助反应系统因其卓越的效率和环境效益而日益受到重视[[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42]]。独特的空化效应在温和条件下显著加快了反应速率，同时减少了能源消耗，降低了设备要求，并减轻了对环境的影响。这项创新技术不仅促进了更绿色、更高效的化学转化，也代表了现代化学的主要研究方向。值得注意的是，超声辅助方法与绿色化学和可持续发展的原则高度契合。受到先前优秀工作的启发，并基于我们长期以来对有机磷化合物高效方法的开发兴趣[[43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]]，我们在此报道了一种超声辅助催化系统，用于利用喹啉-2(1H)-酮作为核心骨架和P(O)–H化合物作为底物，精确构建C(sp³)-P键（方案1B）。这种可持续的方法具有温和的反应条件、出色的官能团兼容性和高产率，可用于生产C3-功能化的二氢喹啉-2(1H)-酮。此外，它还为构建具有潜在药用价值的生物活性二氢喹啉基有机磷化合物提供了宝贵的见解。

部分摘录

结果与讨论

最初，使用1-甲基喹啉-2(1H)-酮（1a）和二苯膦氧化物（2a）作为模型底物，在乙酸乙酯中于40°C下反应6小时，以验证反应的可行性。通过GC、GC-MS和NMR分析确认生成了3-(二苯膦基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮（3a），产率为91%（表1，条目1）。在这一成功的初步结果之后，对反应条件进行了系统优化。

结论

总之，我们开发了一种环境友好且高效的超声辅助催化系统，用于对喹啉-2(1H)-酮类化合物中的P(O)–H基团进行区域选择性磷酸化。这种无金属的协议能够在温和条件下直接构建C(sp³)-P键，从而获得一系列3-磷酸化的二氢喹啉-2(1H)-酮。该方法的主要优点包括操作简单、原子经济性好等。

实验部分

一般注意事项：所有用于反应的溶剂均为新鲜蒸馏所得。其他试剂根据需要重新结晶或蒸馏。除非另有说明，所有反应均在空气气氛下进行。¹H（400 MHz）、¹³C（100 MHz）和³¹P（162 MHz）谱是在CDCl₃中使用的400 MHz光谱仪上记录的。¹H NMR化学位移以TMS为内标进行报告，而¹³C NMR化学位移相对于CDCl₃进行报告。电子电离方法

化合物的分析数据

3-(二苯膦基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮 (3a)

按照通用程序进行后处理和快速柱层析（己烷/EtOAc: 1:1）后，获得了产物3a（70.3 mg，0.194 mmol，97%），为白色固体。1H NMR1（400 MHz，CDCl₃，25°C，TMS）：δ = 8.10 – 8.02 (m, 1H), 7.50 – 7.40 (m, 2H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 7.10 – 7.03 (m, 1H), 6.86 – 6.76 (m, 1H), 6.57 – 6.49 (m, 1H), 6.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H)；13C NMR

CRediT作者贡献声明

王刚：概念构思，资金获取。袁敏静：数据管理，研究，方法学。刘宏然：数据管理，研究。徐楚云：数据管理，研究。郑思雅：研究。朱龙志：资金获取，验证，初稿撰写。熊碧全：概念构思，资金获取，初稿撰写，审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了湖南省自然科学基金（2026JJ50131, 2026JJ80237）和湖南省教育厅（25C0418）的科学研究基金的支持。我们还要感谢湖南氟技术有限公司对PFOA替代表面活性剂制备和配方技术研究项目的财政支持。