钯催化的羰基化方法用于烯酰肼的合成

《Tetrahedron》：Palladium-catalyzed carbonylative approach to the synthesis of enoylhydrazones

　　

作者：Yaru Qin、Rui Liu、Zhichao Zhang、Yanyu Li、Zhengyang Zuo、Qianqain Liang、Xiulin Li、Guoying Zhang

中国科学院煤炭化学研究所煤炭转化国家重点实验室，中国太原市，030001

摘要

目前烯酰肼的合成往往受到底物范围狭窄和选择性差的限制。为了解决这一关键问题，我们提出了一种基于钯催化的、高区域选择性的炔烃与肼和醛的羰基化方法，能够高效地制备不饱和烯酰肼。该体系表现出优异的官能团耐受性、高区域选择性以及可扩展性，从而提高了多组分转化中的化学选择性控制，并有效克服了弱亲核性肼通常导致的低转化率问题。机理研究表明，在钯催化下，炔烃及其反应物通过多组分级联反应高效地发生羰基化，具有较高的原子利用率，体现了绿色化学中的显著优势。

引言

烯酰肼具有显著的生物活性，在制药和材料领域得到广泛应用[1]。此外，作为构建多种复杂结构的多功能合成中间体，它们在合成化学中具有重要价值[2]。鉴于其结构多样性和广泛的官能相关性，人们投入了大量研究致力于开发高效的方法来实现骨架组装，其中金属催化的偶联转化成为主要策略[3]。然而，这些方法通常需要过量的外部添加剂和苛刻的反应条件[4]。多步骤反应尤其存在问题，因为操作复杂且会产生副产物，导致原子利用率大幅降低[5]。因此，开发一种高效且直接的合成方法，能够从易获得的原料一步制备烯酰肼，对于提高合成效率和可持续性至关重要[6]。

金属催化的羰基化已被广泛认为是从易获取的起始材料快速构建结构多样的羰基化合物的有效合成策略[7]。2024年，张团队报道了一种实用的一锅法催化烯烃羰基化缩合方法，可以在单一反应体系中高效地实现烯烃、肼和醛的四组分偶联，生成酰肼（方案1a）[8]。通过合理的配体选择，可以高产率地获得支链和线性酰肼，并具有优异的区域选择性。同年，我们团队开发了钯催化的肼与烯丙醇和醛的烯丙基化反应，能够合成一系列具有出色区域选择性的烯丙基肼[9]。进一步利用这一催化体系，建立了一个四组分串联烯丙基化-羰基化反应序列，实现了肼、醇和醛的一锅转化，生成结构多样的烯丙基酰肼（方案1b）[9]。

基于这些进展[10]，本研究旨在开发一个实用的催化平台，利用市售试剂高效地一步组装含有关键α-烯烃和酰肼键的功能分子[11]。值得注意的是，与传统的预功能化酰基供体相比，使用CO作为羰基源不仅消除了对化学计量活化剂的需求，减少了废物的产生，还显著提高了产物的结构复杂性和官能团耐受性，从而在合成效率和可持续性方面具有明显优势[12]。然而，目前尚未有文献报道使用CO作为羰基源一步合成烯酰肼的方法。在此（方案1c），我们报道了一种实用且高效的方法，通过钯催化的炔烃与弱亲核性肼和醛的区域选择性羰基化反应，制备了多种烯酰肼。该方法能够一步高产率地组装多取代和功能多样的烯酰肼，并具有优异的区域选择性。成功地将这些低亲核性底物作为偶联伙伴，标志着在烯酰肼化学领域的方法学上的重大进展。

章节片段

结果与讨论

基于以往的研究[13]，本研究选择了叔-丁基苯乙炔（1a）、苯肼（2a）和苯甲醛（3a）作为模型底物，评估氢氨基羰基化过程的可行性。如表1所示，我们使用Pd(MeCN)₂Cl₂Cl₂作为催化剂，在6 MPa的CO压力和120°C下反应12小时。对单齿膦配体的系统筛选仅得到微量4aa（通过GC-MS确认），表明这些配体无法有效参与该反应

结论

总之，我们提出了一种基于钯催化的、高区域选择性的炔烃与肼和醛的氢氨基羰基化方法，能够高效制备不饱和烯酰肼。该催化体系对多种官能团具有优异的耐受性，同时具有高区域选择性，并且可放大生产，从而提高了多组分反应中的化学选择性控制，成功解决了通常存在的转化率低的问题

通用方法

CRediT作者贡献声明

Yaru Qin：撰写——初稿。Rui Liu：概念设计。Zhichao Zhang：方法学研究。Yanyu Li：实验研究。Zhengyang Zuo：概念设计。Qianqain Liang：项目管理。Xiulin Li：资源协调。Guoying Zhang：撰写——审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突。

致谢

作者感谢国家自然科学基金（22202228）、山西省科技项目（202103021223457）以及山西省奖学金委员会的支持。