改善哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的气溶胶药物输送：利用功能性呼吸成像（FRI）技术对定量吸入器（MDI）、带阀门储雾罐的吸入器（valved holding chamber）及干粉吸入器（DPI）系统进行比较

《Scientific Reports》：Enhancing aerosol delivery in asthma and COPD: a comparison of MDI, valved holding chamber, and DPI systems using functional respiratory imaging (FRI)

　　摘要：有效的呼吸治疗在很大程度上依赖于吸入器设备的效率和患者的使用技巧。尽管在理想化的吸入条件下设备性能已有充分记录，但仍然缺乏将患者特定疾病状态纳入考虑的数据，以比较加压定量吸入器（MDI）和带阀储雾器（VHC）与传统干粉吸入器（DPI）的效率。本研究利用功能性呼吸成像（FRI）技术来填补这一空白，该技术结合了高分辨率计算机断层扫描（CT）和计算流体动力学（CFD），定量评估哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者模型中的气溶胶沉积情况。我们评估了MDI单独使用以及与各种VHC组合使用的情况，并与DPI在最佳和次优吸入条件下的表现进行了对比。结果表明，虽然MDI单独使用时需要精确协调，但添加VHC（如AeroChamber Plus Flow-Vu）可以保持较高的胸内沉积量，并显著减少口咽部沉积量，即使在吸入延迟的情况下也是如此。此外，MDI/VHC组合在药物输送到肺部方面优于其他测试的VHC和DPI。值得注意的是，MDI/VHC系统在不同流量下的表现更为一致，而DPI对吸入操作的不同条件更为敏感。通过FRI作为吸入器评估工具，这些结果表明，配备适当VHC的MDI能为阻塞性气道疾病提供最稳定的药物输送。

引言：MDI和DPI是两种广泛使用的吸入器类型，在多种呼吸系统疾病的管理中发挥着重要作用。这两种吸入器具有不同的药物输送机制，各自具有优缺点。MDI是一种加压容器，在启动时释放定量药物，长期以来一直是呼吸治疗的基础。相比之下，DPI是一种呼吸激活系统，以粉末形式释放药物，通常不使用推进剂。这些设备的输送效率由撞击参数（\(:{d}_{a}^{2}Q\)决定，其中da代表空气动力学直径，Q代表体积流量。临床常规通过细颗粒分数（FPF，< 5μm）和质量中位空气动力学直径（MMAD）来定义“可吸入性”，但这些指标单独来看是不够的，因为口咽部的惯性撞击同时受到颗粒大小和速度的影响。例如，为了使DPI中的药物分散，通常需要较高的吸气流量，但这反而可能增加偏离目标部位的沉积量，即使这些颗粒被归类为“可吸入”的（< 5 μm）。

技术挑战和吸入技巧：无论使用哪种类型的吸入器，操作错误都很常见，这往往会降低症状控制效果，并增加病情加重的风险。与MDI相关的常见错误包括：气溶胶喷雾到达喉咙后停止吸入；在MDI启动前未呼气；吸入后屏息时间不足；以及启动和吸入动作之间的协调不足。对于所有类型的吸入器而言，患者的吸入技巧都至关重要，因为气流的变化会显著影响输送到肺部的药物量以及气溶胶的轨迹，较高的流量会增加喉咙撞击的风险。当患者需要使用多种不同吸入器时，还会出现额外的挑战。MDI建议缓慢深呼吸，而许多DPI（如Turbuhaler）则需要较高的峰值吸气流量才能有效分散药物。

什么是VHC技术？为了解决MDI输送相关的问题，临床医生建议使用VHC或“间隔器”。这些设备通过增加MDI喷嘴与口咽之间的距离来发挥作用，使推进剂在药物到达喉咙之前蒸发，从而降低气溶胶流速并过滤掉较大的、不可吸入的颗粒。VHC还可以作为储雾器，允许患者按照自己的节奏吸入，将启动动作与吸入动作分离。VHC通过捕获较大的气溶胶颗粒（> 5 μm）来减轻局部不良反应，这些颗粒容易在口咽部发生惯性撞击。通过减少这种局部沉积，VHC有效减少了吸入皮质类固醇时常见的副作用，如口腔念珠菌病、声音嘶哑等，这些问题在使用MDI单独使用时经常发生。VHC的吸入阀设计确保气溶胶化药物留在储雾器内直到患者吸气时才释放到大气中，而不会将气溶胶吹出储雾器。阀门的设计和位置会影响设备的再吸入体积，这对婴儿和幼儿尤为重要。阀门通常是VHC中唯一的运动部件，由柔性材料制成。

尽管2024年全球哮喘倡议（GINA）支持使用VHC，但仍需要更多的研究。目前的研究很少比较MDI/VHC与单独使用MDI或DPI的效果，特别是关于有多少药物能够到达肺部与口咽部。

方法：为了确定这些吸入系统的有效性（视觉和定量），传统上使用伽马扫描来测量药物在肺部的沉积情况，但这需要复杂的方法来标记研究产品并验证标记技术的有效性。此外，参与研究的患者在研究过程中会暴露于辐射中，这可能限制他们参与其他研究部分的能力。FRI提供了临床相关的见解，可用于评估吸入疗法在肺部的沉积情况。FRI结合了高分辨率计算机断层扫描（CT）数据和先进的CFD技术，以量化区域沉积并创建患者呼吸系统的详细地图。De Backer等人在一项评估哮喘患者肺部沉积的研究中发现，计算出的FRI结果与单光子发射计算机断层扫描（SPECT）的结果高度一致。后续的研究进一步证实了该技术的准确性和一致性。近年来，Fluidda的Broncholab FRI于2020年3月获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的临床应用批准。关于CFD和FRI分析方法的完整技术细节可以在Sadafi等人的研究中找到。FRI的验证过程包括一系列研究，以证明其在预测肺部药物沉积和分布方面的准确性和可靠性。Sadafi等人发现，CFD模型与SPECT/CT数据之间的平均差异仅为2.1%。通过使用患者特定的气道几何结构和从配对吸/呼气CT扫描中得到的个体肺叶气流分布，实现了高一致性的结果。研究还确认CFD模型能够准确预测“热点”区域，即沉积浓度高的区域，这些区域与SPECT图像中捕捉到的高强度区域非常吻合。所有数值模拟都使用了与SPECT试验中实际使用的放射性标记气溶胶属性（直径1.32 μm，密度1015 kg/m3）相匹配的颗粒。最后，验证测试表明，应用基于功能残余容量（FRC）和总肺容量（TLC）扫描的患者特定边界条件，与通用模型相比，可以显著不同的沉积模式，突显了个性化数据的必要性。结果证实，当使用正确的边界条件和真实的解剖结构时，CFD是一种强大且可靠的工具，可以模拟药物输送，而不受传统核成像方法的限制。

FRI涉及几个关键步骤来全面分析呼吸系统：1. 图像采集：FRI使用高分辨率计算机断层扫描（HRCT）等成像方式获取呼吸系统的详细图像。为了测量患者特定的内部气流分布，在FRC和TLC状态下进行扫描，从而定义边界条件，并根据FRC和TLC扫描之间的肺叶体积变化计算个体肺叶气流分布（图1）。2. 图像分割：将获取的图像分割成不同的感兴趣区域，如肺部、气道和血管。典型的气道模型包括5-10个层次，这主要取决于患者的具体疾病状态。气道结构可以分割到支气管级别，但超过这一层次的CT成像分辨率不足以区分肺泡内空气。3. 图像配准：将分割后的图像配准到一个共同的参考框架中，以考虑呼吸模式的差异，并允许比较不同时间点获得的图像。4. CFD模拟：然后在配准后的图像上进行CFD模拟，考虑边界条件并量化沉积情况。为了评估局部药物输送和潜在的治疗效果，结果被分为胸外和胸内功能区。可以使用Next-Generation Impactor或Andersen Cascade Impactor等设备提供气溶胶颗粒的特性，如MMAD、几何标准偏差（Geometric Standard Deviation）、FPF和活性成分的输送剂量。这些颗粒大小测量值用于CFD模拟的输入。

在这项研究中，FRI评估分为三类：单独使用MDI与使用VHC的MDI——使用VHC的影响；利用67岁COPD患者在FRC和TLC状态下的CT扫描数据，对salbutamol MDI（100 μg/次；GSK（加拿大）单独使用和与AeroChamber Plus* Flow-Vu* VHC组合使用时的相关特性进行了分析。对于单独使用MDI的情况，除了“完美协调”（启动和吸入之间的延迟为0秒）外，还评估了0.5秒的短吸入延迟。对于MDI/VHC组合，评估了典型的2秒延迟，模拟协调不良的情况。不同VHC与MDI的组合——不同VHC的表现如何；使用67岁COPD患者的CT扫描数据以及21岁男性中度哮喘患者的CT扫描数据，对不同VHC的组合进行了模拟。对于哮喘患者的评估，比较了salbutamol MDI（100 μg/次；GSK）与Symbicort* Turbuhaler*（6 μg formoterol fumarate/200μg budesonide；AstraZeneca）和Diskus* DPI（50 μg salmeterol xinafoate和100 μg fluticasone propionate；GSK）的组合。对于COPD患者的评估，同样使用了已发表的数据，比较了salbutamol MDI（100 μg/次；GSK）与Symbicort Turbuhaler（6 μg formoterol fumarate/200μg budesonide；AstraZeneca）和Trelegy* Ellipta* DPI（100 μg fluticasone furoate；62.5 μg umeclidinium；25 μg vilanterol；GSK）的组合。为了模拟最佳和次优吸入条件，FRI技术被应用于每种吸入器类别（表1）。

为了便于比较不同的吸入器及其不同的标签剂量，气道沉积结果以MDI的计量剂量百分比（扣除阀门后的剂量）或DPI的标签剂量百分比表示。对于所有多组分吸入器，我们的模型使用了所有活性药物成分的平均空气动力学颗粒大小分布参数。患者的CT扫描是作为另一项研究的一部分进行的，该研究方案已获得安特卫普大学医院机构审查委员会的批准。所有方法和研究活动均按照相关法规进行，患者在CT扫描前提供了书面知情同意书。

**吸入协调的影响：单独使用MDI与使用VHC的MDI**

该研究首先评估了MDI给药效果对患者协调性的依赖性，发现MDI的性能高度依赖于精确的技术。即使仅有0.5秒的短暂吸入延迟，单独使用MDI的模型预测的胸内（肺部）给药率也从25.4%下降到0.3%。添加AeroChamber Plus Flow-Vu VHC后，对完美协调性的要求降低了。在2秒的延迟下，VHC的给药率仍保持在28.7%，与完美配合使用的MDI相当（图3）。

**图3**

**在协调的MDI给药（无延迟）、不协调的MDI给药（0.5秒延迟）以及使用AeroChamber Plus Flow-Vu VHC（2秒延迟）情况下，Ventolin MDI在肺部和口咽部的沉积情况对比**

单独使用MDI会导致较高的体外（口咽部）沉积（约60%），而在协调性较差的情况下这一比例进一步增加。相比之下，使用VHC可将沉积量减少到10%以下。

**阀门式储雾罐的比较性能**

- **COPD模型（图4）**
- **图4**

**在协调的MDI给药（无延迟）、不协调的MDI给药（0.5秒延迟）以及使用AeroChamber Plus Flow-Vu、Compact Space Chamber Plus和OptiChamber Diamond VHC（2秒延迟）情况下，Ventolin MDI在肺部和口咽部的沉积情况对比**

- **哮喘模型（图5）**
- **图5**

**在协调的MDI给药（无延迟）、不协调的MDI给药（0.5秒延迟）以及使用AeroChamber Plus Flow-Vu、Compact Space Chamber Plus和OptiChamber Diamond VHC（2秒延迟）情况下，Ventolin MDI在肺部和口咽部的沉积情况对比**

**表2：不同设备和疾病状态下肺部沉积结果的比较**

在两组患者中，使用AeroChamber Plus Flow-VHC的肺部给药量几乎是其他测试VHC系统的两倍，即使MDI激活和吸入之间有2秒的延迟。此外，其在哮喘评估中的性能（32.4%）与完美配合使用的MDI（33.6%）几乎相同（表2）。

**MDI/VHC系统与DPI的比较**

该研究在最佳和次优吸入条件下，将MDI/VHC组合与两种常见的DPI（Turbuhaler*和Diskus*）进行了比较。

- **哮喘模型（图6）**
- **图6**

- **COPD模型（图7）**

MDI/VHC系统在减少上呼吸道沉积方面表现出优势。MDI/VHC的口咽部沉积量保持在较低水平（5.56%–7.49%），而两种DPI的口咽部沉积量显著较高，范围从73.8%到超过84%。

**关于肺部给药量**

即使在最佳条件下，MDI/VHC的给药量也高于两种DPI：**
- MDI/VHC：32%（最佳条件）/30%（次优条件）
- Turbuhaler DPI：19%（最佳条件）
- Diskus DPI：10%（最佳条件）

MDI/VHC的给药量非常稳定，最佳和次优流量下的沉积分布变化很小。相比之下，DPI，尤其是Turbuhaler，对流量变化的敏感性较高。虽然在最佳流量下Turbuhaler的表现优于Diskus，但在次优条件下其给药量低于Diskus。

**讨论**

**协调性和VHC对沉积的影响**

当前研究强调了使用MDI时协调性的关键重要性。我们的模拟表明，即使在单独使用MDI的情况下，仅有0.5秒的吸入延迟也会导致模型预测的胸内肺部给药量显著减少（从25.4%降至0.3%）。这一发现量化了临床实践中常见的“冷氟利昂效应”和协调困难，表明从单独使用MDI中获得最大治疗效果依赖于近乎完美的技术。

相比之下，使用VHC可以减轻这些协调性问题。在2秒的延迟下，VHC的胸内给药率为28.7%，与最佳条件下的单独使用MDI相当（25.4%）。重要的是，VHC起到了气溶胶颗粒的高通过滤器作用；模型预测的体外（口咽部）沉积量从大约60%（单独使用MDI）降至不到10%。这种减少上呼吸道沉积的效果在临床上具有重要意义，因为它降低了局部副作用（如声音嘶哑和念珠菌感染）的风险。

**VHC系统的比较性能**

在评估的VHC系统中观察到了显著的设备间差异。在COPD患者模型中，AeroChamber Plus Flow-VHC的肺部给药量几乎是Compact Space Chamber Plus（14.5%）和OptiChamber Diamond（15.8%）的两倍。这些性能差异在哮喘患者评估中也保持一致。AeroChamber Plus Flow-VHC的肺部给药率为32.4%，与完美配合使用的MDI相当（33.6%），而其他VHC系统的给药效率显著较低（17.6%–18.2%）。这些数据表明，VHC的设计（如阀门阻力和静电特性）可能在决定药物肺部渗透量方面起着关键作用。

**MDI/VHC与DPI的比较**

MDI/VHC与常见DPI（Turbuhaler和Diskus）的比较分析显示，MDI/VHC系统的口咽部沉积量显著较低（5.56%–7.49%），而DPI的沉积量范围为73.82%–84.32%。

MDI/VHC系统在不同吸入条件下的给药量保持稳定，而DPI的性能则依赖于吸入流量，需要较大的吸气努力来分散粉末。即使在次优流量下，MDI/VHC的胸内沉积量也保持一致（30%–33%）。相比之下，Turbuhaler对流量变化的敏感性较高；虽然在最佳流量下其表现优于Diskus，但在次优条件下其给药量低于Diskus。

**临床意义**

这些发现对于阻塞性呼吸道疾病的管理具有几个重要意义，强调了从理想化的设备性能向以患者为中心的呼吸护理的转变。这些数据表明，临床医生应优先选择在不同患者能力下都能提供一致性能的设备。MDI/VHC组合即使在吸入延迟或流量不佳的情况下也能保持较高的肺部给药量。对于协调能力较差的患者（如儿童、老年人或急性病患者），这是一个可靠的选择。由于VHC显著减少了口咽部沉积，这项工作为VHC与MDI的联合使用提供了明确的临床依据。这可能会显著减少局部副作用（如口腔念珠菌感染和声音嘶哑），从而可能提高患者的长期依从性。虽然治疗后漱口是减轻局部副作用的标准建议，但其效果取决于患者的遵守情况。在现实临床实践中，不规范的执行往往限制了这种手动干预的成功，这突显了使用VHC的临床优势。一些DPI对次优吸入操作敏感，这表明它们可能不适合病情严重的COPD患者。