《Molecular Psychiatry》：The role of microRNAs in executive functions: a comprehensive review and bioinformatics analysis of human and animal studies
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执行功能（Executive Functions, EFs）是协调目标导向行为的元认知能力（即定势转换、工作记忆和抑制控制）。尽管EFs具有强烈的遗传构成，但其发展受环境暴露（如母体痛苦、围产期缺氧、家庭功能障碍、忽视）的影响，这些影响因暴露持续时间或严重程度
执行功能（Executive Functions, EFs）是协调目标导向行为的元认知能力（即定势转换、工作记忆和抑制控制）。尽管EFs具有强烈的遗传构成，但其发展受环境暴露（如母体痛苦、围产期缺氧、家庭功能障碍、忽视）的影响，这些影响因暴露持续时间或严重程度、敏感神经发育阶段及个体复原力而异。此外，EFs受到衰老以及精神、神经和炎症性疾病的负面影响。微小RNA（microRNA）失调会干扰正常的脑发育和功能，并与各种神经精神疾病有关；然而，其对EFs的影响尚不清楚。因此，本综述重点关注微小RNA变化及其对EFs影响的证据。研究人员对截至2023年10月的四个人类和动物研究数据库进行了系统检索，结果以叙述性方式呈现。此外，研究人员利用候选微小RNA的实验信使RNA（mRNA）靶点进行了生物信息学分析，并评估了纳入研究的风险偏倚。研究人员发现了46项研究（人类23项，动物22项，两者兼有1项）。这些研究评估了轻度认知障碍、精神障碍和健康老龄化。MIR137基因的突变与EF表现下降相关，而MIR885基因甲基化则与执行功能增强相关。与微小RNA生物合成相关酶的基因突变也会影响EFs。在修订文献中，关于EFs变化，在两个或更多样本中持续报道为失调的微小RNA包括：人类中的miR-148a-3p；啮齿类动物中的miR-155、miR-30e和miR-384-5p；以及人类和啮齿类动物共有的miR-132、miR-146a-5p、miR-148-3p、miR-181a-5p、miR-190b、miR-31、miR-501-3p和miR-9-5p。EFs背后建议的调节通路包括神经发生、神经发育以及突触可塑性/信号传导的变化。微小RNA生物发生各个步骤的变化——如编码微小RNA的基因突变、相关加工酶的可获得性降低或微小RNA表达失调——可能与EFs的变化有关。未来的研究需要更好地理解这些关联与发育阶段、诊断、疾病严重程度以及微小RNA失调程度之间的关系。
引言
执行功能（Executive Functions, EFs）是支持自我调节和目标导向行为的高级认知处理技能，涵盖定势转换（set-shifting）、工作记忆（working memory）和抑制控制（inhibitory control）等核心能力。这些能力共享一个顶级潜在成分，即共同EF因子（common EF factor）。EFs被认为是遗传因子与环境影响动态相互作用的结果，具有高度的遗传性（儿童及青少年遗传率高达0.77–1.00）。神经递质系统（如血清素能、多巴胺能和胆碱能系统）及相关基因的变异与EF损伤有关。环境逆境，如产前母体痛苦、围产期缺氧缺血和不良童年经历（Adverse Childhood Experiences, ACEs），尤其在儿童和青少年这一EF发展的关键时期，会对EFs产生负面影响。成年后，衰老通常对EFs有负面影响（尽管抑制控制可能随年龄增长），且EFs在心血管疾病、代谢疾病以及大多数精神疾病（如重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症和创伤后应激障碍）中均有所下降。重要的是，EFs是可塑的技能，可通过认知矫正干预（cognitive remediation interventions）得到改善，这对精神分裂症患者的阴性症状和整体功能有效。
表观遗传修饰（Epigenetic modifications）深刻影响基因组，微小RNA（microRNAs）作为短链非编码RNA（约22个核苷酸），参与mRNA的沉默，能够调节约三分之一的蛋白质编码基因。微小RNA的生物合成始于基因的转录，经过细胞核内DGCR8和Drosha组成的微处理器复合体（microprocessor complex）加工成前体微小RNA（precursor microRNA），随后由Exportin 5转运至细胞质，经DICER和AGO蛋白进一步加工为成熟微小RNA。成熟微小RNA可在细胞内发挥作用，也可通过外周循环到达远端组织。微小RNA生物合成任何步骤的改变都可能导致其表达异常。微小RNA在脑内呈组织特异性富集，在额叶皮层和海马等与EF相关的区域高表达，参与神经发生、分化和突触形成等关键过程。例如，22q11.2缺失综合征（DiGeorge Syndrome）患者因DGCR8蛋白（负责微小RNA成熟）表达受损，常伴发神经发育障碍和精神分裂症。这表明正常的微小RNA组（microRNAome）表达对于心理健康至关重要。此外，由于外周血中的微小RNA能反映脑内过程且稳定性高，它们被视为潜在的EF生物标志物及未来RNA疗法的靶标。
方法
本综述遵循PRISMA指南进行文献检索，检索了PubMed、Web of Science（WoS）和Scopus数据库至2023年10月。纳入标准为观察性或实验性研究（人类或动物），评估了EFs（作为整体或单独技能）及微小RNA相关生物学特征，并计算了其与EF的相关性。排除了会议摘要、癌症相关研究及未明确关联EF的结果。质量评估分别采用New Castle Ottawa工具（人类研究）和SYRCLE RoB工具（动物研究）。
证据综合以叙述性综述形式呈现。生物信息学分析纳入了在实验研究中报告显著失调且与EF损伤相关的微小RNA。研究人员创建了四个分组：1组（微小RNA上调且EFs增加）、2组（微小RNA上调且EFs减少）、3组（微小RNA下调且EFs增加）和4组（微小RNA下调且EFs减少）。考虑到物种间差异，人类和动物研究结果被分开分析。功能性一致性（Functional consistency）被设定为纳入标准，即同一微小RNA在同一方向调控上与EF变化保持一致。网络分析和基因本体论（Gene Ontology, GO）分析使用了整合六个数据库（NPInter, TarBase, TransmiR, RegNetwork, Rise, STRING）的实验验证靶点，并利用RNA Atlas筛选脑富集靶点，通过Cytoscape软件进行网络构建和节点中心性排序。
结果
文献检索共纳入46项研究（人类23项，动物22项，两者兼有1项）。这些研究评估了微小RNA生物合成过程中的多种干扰及其对EFs的影响。在人类研究中，有九项研究涉及编码微小RNA的基因改变（包括基因突变、可变数量串联重复序列[VNTRs]和基因甲基化）；两项动物研究涉及转基因模型（过表达或敲除[KO]）。四项小鼠模型研究了核酶DGCR8可用性降低对22q11.2缺失综合征（22q11.2 DS）工作记忆的影响；一项研究涉及胞质酶DICER的操控；11项动物研究通过注射模拟物（mimics）或抑制剂操控微小RNA表达；15项人类研究和6项动物研究则关注微小RNA的差异表达（人类主要在血液和唾液，动物主要在脑干、海马和前额叶皮层）。这些过程及发现总结于图1。
常用的技术方法包括全基因组关联研究（GWASs，人类）、定量聚合酶链式反应（qPCR）和二代测序（人类和动物）。动物模型中最常评估的是继发性认知损伤（n=8）、阿尔茨海默病（n=4）、22q11.2缺失综合征（n=4）和年龄相关的轻度认知障碍（MCI, n=3）。人类研究则主要涉及原发性MCI及继发性MCI（n=9）、精神分裂症（n=6）、认知老化（n=3）以及重度抑郁症和精神分裂症。
生物信息学分析结果显示，在人类样本中，miR-148a-3p被一致报道与EF变化相关；在啮齿类动物中，miR-155、miR-30e和miR-384-5p被一致报道；而在人类和啮齿类动物中共同一致的微小RNA包括miR-132、miR-146a-5p、miR-148-3p、miR-181a-5p、miR-190b、miR-31、miR-501-3p和miR-9-5p。基因本体论分析表明，EFs背后的调节通路涉及神经发生、神经发育以及突触可塑性/信号传导的变化。网络分析揭示了这些微小RNA靶点在脑内的高连接度基因（hub genes），为进一步机制研究提供了线索。
讨论
本综述证实了微小RNA在EFs中的关键作用。MIR137的突变与EF表现下降相关，而MIR885的甲基化则与EF增强相关，这突显了微小RNA生物合成过程中基因水平改变的深远影响。生物信息学分析鉴定出的跨物种保守的微小RNA（如miR-132、miR-146a-5p等）及其调控的通路（神经发生、突触可塑性）为理解EFs的分子基础提供了框架。微小RNA生物发生的任何环节（从基因转录到成熟加工）出现异常，都可能通过影响神经回路的形成与功能而导致EF损伤。
值得注意的是，本研究发现外周血中的微小RNA与中枢EF表现存在关联，支持了将循环微小RNA作为非侵入性生物标志物的潜力。这对于临床评估认知衰退、精神疾病风险分层以及监测干预效果具有重要意义。然而，研究也存在局限性，例如纳入研究的质量参差不齐，部分研究样本量较小，且人类与动物模型在EF评估范式上存在差异（动物多侧重于工作记忆，人类评估维度更广）。此外，尽管许多微小RNA在不同研究中显示出一致性，但具体的因果机制仍需通过体内外功能获得（gain-of-function）和丧失（loss-of-function）实验进一步验证。未来的研究应更加注重发育阶段、诊断特异性、疾病严重程度的细分，以及微小RNA失调程度与EF表型之间的量化关系，这将有助于开发基于微小RNA的精准诊疗策略。
