遗传背景对神经发育障碍中表达变异性的功能影响

《Nature Communications》：Functional impact of genetic background on variable expressivity in neurodevelopmental disorders

　　

摘要

与疾病相关的基因变异可能导致神经发育障碍中表型结果的差异，但这种变异性的生物学机制仍不甚明了。在这里，我们构建了一个框架来研究这一现象，以16p12.1缺失作为表达差异的范例。利用来自受影响家庭的诱导多能干细胞模型以及经过CRISPR编辑的含有16p12.1缺失的细胞系，我们发现该缺失及基因背景中的罕见变异共同影响了染色质的可及性和神经发育相关基因的表达。细胞分析揭示了特定家族的表型特征，包括抑制性神经元的生成减少以及神经前体细胞的增殖异常，这些现象与头部大小的变化相关。通过CRISPR激活单个16p12.1基因，可以调节关键发育信号通路从而不同程度地纠正这些缺陷。综合分析进一步确定了转录因子FOXG1和JUN等调控因子在这些效应中的作用。我们的研究为探讨个体基因结构如何影响神经发育障碍中的表型多样性提供了功能性的框架。