MMP11+成纤维细胞与SPP1+巨噬细胞的促瘤性串扰驱动乳腺癌不良预后：整合多组学分析

《ImmunoTargets and Therapy》：Tumor-Promoting Crosstalk of MMP11? Fibroblasts and SPP1? Macrophages Drive Poor Prognosis in Breast Cancer: Integrated Multi-Omics Analysis

　　

摘要 引言 乳腺癌（BRCA）仍然是导致女性癌症相关死亡的主要原因，并带来重大的治疗挑战。虽然肿瘤微环境（TME）的异质性已被确立为肿瘤进展和治疗失败的关键促成因素，但驱动这些过程的特定基质-免疫相互作用仍然知之甚少。 方法 研究人员采用整合多组学方法，结合批量RNA测序（RNA-seq）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST），系统地表征了BRCA TME的细胞图谱。 结果 分析揭示了独特的MMP11+癌相关成纤维细胞（CAFs）群体。MMP11+CAFs在BRCA组织中显著富集，并与不良预后相关。功能分析表明，MMP11+CAFs通过增强血管生成和上皮-间质转化（EMT）促进肿瘤进展。此外，研究发现了MMP11+CAFs与SPP1+巨噬细胞之间存在显著相互作用，这与不良结局密切相关。MMP11+CAFs和SPP1+巨噬细胞高浸润的患者总生存期较差，且可能对免疫治疗反应受损。 结论 该研究确定了在BRCA中高度富集的独特MMP11+CAFs群体。研究人员进一步阐明了BRCA肿瘤微环境中MMP11+CAFs与SPP1+巨噬细胞之间的紧密相互作用。靶向这种基质-免疫相互作用代表了未来BRCA治疗策略的一个有前景的靶点。

论文解读：MMP11⁺成纤维细胞与SPP1⁺巨噬细胞的协同作用驱动乳腺癌进展

本研究由Rongzhi Huang、Zexu Zhan及Min Mao等人设计，发表于《ImmunoTargets and Therapy》。乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其肿瘤微环境（TME）的异质性是导致治疗失败和免疫逃逸的核心原因。尽管已知癌相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME的关键组成部分，但两者之间具体的双向交流机制及其在乳腺癌中的临床意义尚不明确。为此，研究人员开展了这项整合多组学分析，旨在系统解析TME中基质细胞与免疫细胞的交互网络，寻找潜在的治疗靶点。

为实现上述目标，研究人员构建了多维度的研究体系。在技术方法上，研究首先整合了来自GEO数据库的scRNA-seq数据（GSE176078和GSE167036）作为训练和验证队列，并利用TCGA、METABRIC及GEO合并队列的批量转录组数据。通过Seurat和Harmony包进行单细胞数据处理与批次校正，利用Monocle2进行伪时间轨迹分析，使用CellChat进行细胞间通讯推断。此外，研究还利用Zenodo数据库的空间转录组学（ST）数据，结合cell2location和mistyR算法进行空间定位和距离分析，并通过多重免疫荧光（mIF）在蛋白水平验证了细胞共定位。

研究结果部分，研究人员得出了以下核心发现：

单细胞转录组图谱及乳腺癌微环境中的细胞间相互作用

通过对83,033个细胞的无监督聚类，研究人员鉴定了8种主要细胞类型。细胞通讯分析显示，CAFs是主要的信号发送者，而髓系细胞是主要的信号接收者，两者之间存在广泛的串扰。

MMP11⁺CAFs与BRCA进展和不良预后相关

对CAFs亚群分析揭示了五个独特亚群，其中MMP11⁺CAFs表现出最高的EMT和血管生成特征评分。伪时间分析显示其处于分化轨迹的终末状态。生存分析表明，MMP11⁺CAFs在肿瘤组织中富集且与TCGA、METABRIC及GEO队列的不良预后显著相关。

SPP1⁺巨噬细胞与BRCA进展和不良预后相关

对髓系细胞再聚类鉴定出六种巨噬细胞亚群。其中SPP1⁺巨噬细胞表现出相对M2样极化的偏倚，且EMT和血管生成模块评分最高。该亚群同样在肿瘤组织中富集，并与多个独立队列的不良预后相关。

scRNA-Seq和ST揭示MMP11⁺CAFs与SPP1⁺巨噬细胞之间的相互作用

配体-受体分析表明，MMP11⁺CAFs通过COL1A1/COL1A2-CD44信号轴作用于SPP1⁺巨噬细胞，而后者则通过SPP1-ITGAV/ITGB1信号轴反馈调节前者。空间转录组学和多重免疫荧光进一步证实了这两种细胞在空间上的紧密相邻分布。

高MMP11⁺CAFs和SPP1⁺巨噬细胞浸润与不良预后及降低的治疗反应性相关

将患者分为低、中、高三组，研究发现双重高浸润组患者的生存率最差。功能分析显示该亚型富集于Th17细胞分化、NF-κB信号等通路。ESTIMATE分析显示其免疫和基质评分较高，而TIDE分析预测其对免疫治疗的反应率最低（25.7%），并伴有CD8⁺T细胞比例的减少。

在讨论部分，研究人员指出，该研究不仅证实了MMP11⁺CAFs作为一种肌成纤维细胞（myCAF）在促进EMT和血管生成中的作用，还强调了SPP1⁺巨噬细胞在介导免疫抑制中的关键地位。重要的是，研究揭示了COL1A1/COL1A2-CD44和SPP1-ITGAV/ITGB1这一独特的双向信号轴，这为跨癌种比较提供了新的视角。尽管存在缺乏匹配多组学样本和功能验证不足等局限性，但这项研究提出的“药物再利用”策略，即通过二甲双胍、他汀类药物或抗纤维化药物靶向该相互作用轴，为克服免疫治疗耐药提供了新思路。

结论

本研究通过整合批量RNA测序、单细胞RNA测序和空间转录组学，表征了乳腺癌肿瘤微环境的复杂图谱。值得注意的是，MMP11⁺CAFs和SPP1⁺巨噬细胞均与不良预后显著相关。此外，研究揭示了MMP11⁺CAFs与SPP1⁺巨噬细胞之间复杂的串扰机制，这可能成为未来乳腺癌治疗策略的一个有前景的靶点。