多发性硬化症中FoxP3调节性T细胞对B细胞的抑制作用受损

《Journal of Neuroinflammation》：Impaired suppressive effect of FoxP3 regulatory T cells on B cells in multiple sclerosis

　　

摘要

背景

B细胞是许多自身免疫性疾病（AID）发病机制的关键因素，包括多发性硬化症（MS），并且似乎能够逃避通常维持免疫稳态的外周耐受检查点。这些检查点上B细胞的命运被认为是由B细胞受体（BCR）的激活引发的细胞内Ca²⁺信号级联反应以及调节性T细胞（Tregs）的抑制作用所调控的。然而，目前关于Treg与B细胞相互作用的大部分知识都来自动物研究，而来自人类研究的数据，尤其是在AID背景下的数据非常有限。相比之下，已经有多项研究表明，在包括MS在内的几种AID中，Treg对常规T细胞（Tcons）的抑制作用受到了损害。

目的

评估Tregs在健康个体和MS患者中抑制活化B细胞的能力。

方法

从40名MS患者和98名年龄和性别匹配的健康捐赠者（HD）中分离出B细胞和T细胞群体。使用单细胞活体Ca2?成像技术来检测B细胞的早期活化信号。通过体外增殖实验和共培养实验来评估下游反应，包括增殖、转录因子激活（NFATc1、NF-κB）、白细胞介素6（IL-6）的释放，以及抗原呈递能力（APC）标记物的表面表达水平，这些实验既在抗IgM/抗CD40刺激的B细胞单独存在的情况下进行，也在Tregs存在的情况下进行。

结果

我们发现Tregs对B细胞的增殖、IL-6分泌和NFATc1的抑制作用非常显著：[1]这种抑制作用不依赖于Ca²⁺信号传导；[2]依赖于直接的细胞接触；[3]在MS患者中这种抑制作用受到了损害。相比之下，抗IgM/抗CD40刺激引起的早期Ca²⁺反应及其下游效应（包括NFATc1和NF-κB的激活以及增殖）在MS患者和健康捐赠者的B细胞之间没有差异。

结论

本研究提供了关于Tregs在人类中抑制B细胞的新数据，包括单细胞水平的数据。我们的发现表明，之前在常规T细胞（Tcons）调控背景下描述的Treg功能障碍也扩展到了B细胞的调控。鉴于B细胞在MS发病机制中的关键作用，这种受损的Treg-B细胞相互作用可能代表了一个之前被低估的疾病机制，具有潜在的重要治疗意义。