阿卡波糖通过调节小胶质细胞的Pkm2乙酰化作用，重塑免疫代谢，并在缺血-再灌注后保护视网膜神经元

《Journal of Neuroinflammation》：Acarbose modulates microglial Pkm2 acetylation to reshape immunometabolism and preserve retinal neurons after ischemia-reperfusion

　　

摘要

视网膜缺血-再灌注（IR）会引发由小胶质细胞驱动的神经炎症和线粒体功能障碍，从而导致视网膜神经节细胞（RGCs）的丢失，但目前有效的疾病修饰疗法仍然有限。阿卡波糖（ACA）是一种广泛用于治疗糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制剂，最近被发现其对免疫代谢和与衰老相关的神经退行性病变具有双重调节作用。在本研究中，我们证明了玻璃体内注射ACA可以减轻视网膜炎症并提高IR损伤后的RGCs存活率。单细胞RNA测序显示整个视网膜存在广泛的炎症激活和代谢重编程现象，其特征是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的代谢增强，尤其是在小胶质细胞中。ACA治疗有助于逆转这些改变，恢复NAD水平并恢复线粒体完整性。综合蛋白质组学和生化分析表明，丙酮酸激酶2型（Pkm2）可能是受ACA影响的调节节点。玻璃体内注射siPkm2可部分保护视网膜免受IR损伤，与ACA联合使用则能进一步增强神经保护效果。从机制上看，ACA上调了sirtuin 1（Sirt1）的表达，并减少了Pkm2在第270位赖氨酸（K270）处的乙酰化，而这种乙酰化与促炎性小胶质细胞的激活有关。基于结构的虚拟筛选进一步发现了一种名为HY-113082的小分子，它能够靶向Pkm2-K270位点，与ACA协同作用以抑制炎症并增强视网膜保护。此外，Pkm2^fl/flCx3cr1-Cre小鼠对IR损伤具有部分抵抗力，但与ACA联合使用时HY-113082的额外保护作用减弱，这表明其作用具有针对性。我们的研究结果表明，ACA通过Sirt1-Pkm2-NAD轴发挥视网膜保护作用，提示存在一个整合免疫和线粒体调节的代谢检查点。这项研究为ACA的双重免疫代谢和神经保护机制提供了机制上的见解，为神经炎症的治疗提供了新的思路。