C1R的非补体作用通过重新调节整合素和死亡受体信号通路来促进肾癌的转移

《Molecular Cancer》：A non-complement role for C1R rewires integrin and death-receptor signaling to drive renal cancer metastasis

　　

摘要

背景

转移是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的主要死因。无依性细胞死亡（anoikis）是一种由细胞与细胞外基质相互作用丧失引起的程序性细胞死亡形式，它在抑制转移过程中起着关键作用。然而，ccRCC中无依性细胞死亡抵抗的调控机制尚未得到充分研究，需要进一步探讨。

方法

我们创建了ccRCC转移的单细胞转录组图谱，并利用多组学数据确定了补体C1R在转移过程中的关键作用。通过进行与无依性细胞死亡相关的细胞实验和小鼠模型，评估了C1R对无依性细胞死亡抵抗性和转移潜力的影响。我们使用了转录组测序、免疫沉淀、分子对接、截断构建和免疫荧光技术来研究C1R如何诱导无依性细胞死亡抵抗性。同时，我们利用小鼠肺转移模型验证了一种新型联合药物方案的有效性。

结果

我们的研究表明，补体C1R通过增强无依性细胞死亡抵抗性，在ccRCC转移中起关键调控作用。ITGB1和FAF1已被确认为C1R的重要下游靶点。具体而言，C1R通过促进ITGB1的内吞作用来激活Akt/Erk通路，并通过抑制FAF1与FAS的结合来阻断Fas/FasL通路，从而促进无依性细胞死亡抵抗性。此外，我们的发现表明，联合使用ITGB1抑制剂（ATN161）和Fas/FasL通路激活剂（Edelfosine）可以显著抑制ccRCC的转移。

结论

C1R通过两种机制成为ccRCC转移的主要驱动因素，针对C1R的治疗策略可能为抑制转移提供一种有前景的方法。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

背景

转移是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的主要死因。无依性细胞死亡（anoikis）是一种由细胞与细胞外基质相互作用丧失引起的程序性细胞死亡形式，它在抑制转移过程中起着关键作用。然而，ccRCC中无依性细胞死亡抵抗的调控机制尚未得到充分研究，需要进一步探讨。

方法

我们创建了ccRCC转移的单细胞转录组图谱，并利用多组学数据确定了补体C1R在转移过程中的关键作用。通过进行与无依性细胞死亡相关的细胞实验和小鼠模型，评估了C1R对无依性细胞死亡抵抗性和转移潜力的影响。我们使用了转录组测序、免疫沉淀、分子对接、截断构建和免疫荧光技术来研究C1R如何诱导无依性细胞死亡抵抗性。同时，我们利用小鼠肺转移模型验证了一种新型联合药物方案的有效性。

结果

我们的研究表明，补体C1R通过增强无依性细胞死亡抵抗性，在ccRCC转移中起关键调控作用。ITGB1和FAF1已被确认为C1R的重要下游靶点。具体而言，C1R通过促进ITGB1的内吞作用来激活Akt/Erk通路，并通过抑制FAF1与FAS的结合来阻断Fas/FasL通路，从而促进无依性细胞死亡抵抗性。此外，我们的发现表明，联合使用ITGB1抑制剂（ATN161）和Fas/FasL通路激活剂（Edelfosine）可以显著抑制ccRCC的转移。

结论

C1R通过两种机制成为ccRCC转移的主要驱动因素，针对C1R的治疗策略可能为抑制转移提供一种有前景的方法。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。