Gas6通过激活MerTK和PI3K–Rac1通路，恢复新生儿的微胶质细胞吞噬作用，并限制神经炎症的发生，从而改善新生儿缺氧缺血性脑病的情况

《Cell Communication and Signaling》：Gas6 restores microglial efferocytosis and limits neuroinflammation in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy by activating MerTK and the PI3K–Rac1 pathway

　　

摘要

目的

缺氧-缺血性脑病是新生儿残疾和死亡的主要原因之一。其核心病理机制包括广泛的神经元凋亡和持续的炎症反应。小胶质细胞在维持大脑稳态和促进损伤修复方面起着关键作用，它们能够识别并清除凋亡的神经元。然而，这一过程背后的调控机制尚不清楚。

方法

本研究采用凋亡神经元共培养模型、吞噬功能测定、细胞因子分析、转录组测序、Gas6基因敲除及拯救实验，并结合缺氧-缺血性脑损伤的小鼠模型，以阐明小胶质细胞在吞噬过程中的作用以及Gas6的调控功能。

结果

受损神经元会诱导小胶质细胞进入早期炎症激活状态并增强其吞噬能力，随后逐渐转变为抗炎状态。转录组分析表明，与受损神经元共培养可激活小胶质细胞中的PI3K-AKT和NF-κB通路，同时Gas6的表达显著上调。此外，我们发现Gas6缺乏会显著降低TAM受体的磷酸化水平，从而影响下游的PI3K/AKT信号通路活性，并导致Rac1-GTP显著下降，进而抑制细胞骨架重构和吞噬功能。相应地，Gas6缺乏的小胶质细胞表现出持续的炎症反应，其吞噬能力及调节炎症的能力均受到显著影响。体内实验显示，Gas6敲除小鼠在缺氧-缺血性脑损伤后表现出更严重的神经功能障碍、更显著的神经元凋亡和更强的炎症反应。补充外源性Gas6可提高TAM受体的磷酸化水平及PI3K/AKT–Rac1信号通路活性，部分恢复小胶质细胞的吞噬功能。

结论

本研究表明Gas6–TAM–PI3K/AKT–Rac1信号轴在调节小胶质细胞吞噬功能和炎症状态转变中的重要作用。这为通过调控小胶质细胞的吞噬作用来改善缺氧-缺血性脑病的预后提供了潜在的治疗策略。