雷公藤苷片与常规合成改善病情的抗风湿药物联合治疗类风湿性关节炎：一项前瞻性、多中心、开放标签随机对照试验的方案

《JMIR Research Protocols》：Tripterygium Glycoside Tablets Combined With Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs for Treating Rheumatoid Arthritis: Protocol for a Prospective, Multicenter, Open-Label Randomized Controlled Trial

　　刘 Lv | 汤然王 | 王静 | 刘春平 | 赵露明 | 周宇
北京中医药大学东直门医院风湿病科
中国北京

**背景**
雷公藤苷片（TGTs）是一种基于传统中医的疗法，也属于常规合成疾病修饰抗风湿药（csDMARD）的一种，已被证明是治疗类风湿性关节炎（RA）的一种具有成本效益的替代方案。然而，关于其与甲氨蝶呤、来氟米特和羟氯喹等其他csDMARDs的最佳组合方案的证据仍然有限。本研究评估了基于TGTs的方案在中度活动性RA患者中的12周疗效和安全性。

**目的**
本研究旨在利用多中心临床数据，评估主要基于TGTs的csDMARD组合方案在治疗RA中的临床疗效和安全性，并通过随机对照试验探索TGTs的临床特征，以确定最佳组合疗法。

**方法**
这项多中心、开放标签的随机对照试验从3家医院招募了188名参与者（每组47名）。符合条件的患者按研究中心分层，并以1:1:1:1的比例随机分配到TGT单药治疗组、TGT加甲氨蝶呤组、TGT加来氟米特组或TGT加羟氯喹组。主要结局指标是美国风湿病学会（ACR）定义的20%改善应答率。次要结局指标包括使用红细胞沉降率（ESR）的Disease Activity Score-28（DAS28）和使用C反应蛋白（CRP）的DAS28应答率、临床疾病活动指数（CDAI）、简化疾病活动指数（SDAI）、疼痛视觉模拟量表（0到10分）、患者总体评估、医生总体评估、生活质量（36项简短健康调查问卷）以及健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）。所有入组患者每4周进行一次随访，共计12周。在研究观察期间记录不良事件。所有参与随机分配的患者都将纳入意向治疗分析（intention-to-treat analysis）。

**结果**
本研究于2024年2月获得资助，资金来自北京市通州区科技规划项目。参与者招募工作于2024年9月1日开始，2025年12月31日结束，共招募了181名患者。数据收集已完成，目前正在进行数据清洗。统计分析尚未进行，预计主要结果将于2026年底提交发表。

**结论**
该试验利用多中心临床数据，提供了关于TGTs与csDMARDs联合治疗中度活动性RA的疗效和安全性的有力证据。

**试验注册**
中国临床试验注册平台：ChiCTR2400088173；https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=237408
国际注册报告标识符（IRRID）：PRR1-10.2196/87156

**引言**
类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是滑膜炎症和进行性关节破坏，导致显著的残疾和生活质量下降[1-3]。全球约有0.5%至1%的人口受到影响[3-5]，在中国这一比例为0.28%至0.45%，影响超过500万人[6,7]。该疾病不仅给患者及其家庭带来沉重负担，还由于需要长期治疗和管理并发症而对医疗系统造成巨大经济压力[7,8]。尽管在RA治疗方面取得了显著进展，包括常规合成疾病修饰抗风湿药（csDMARDs）、生物制剂疾病修饰抗风湿药（bDMARDs）和靶向合成疾病修饰抗风湿药（tsDMARDs）的开发，但实现缓解仍然是一个挑战[9-11]。此外，尽管bDMARDs和tsDMARDs在某些情况下可作为单药治疗且效果显著，但与csDMARDs相比，其成本效益仍存疑。虽然bDMARDs和tsDMARDs改善了许多患者的病情，但其高昂的成本和相关安全风险（如感染、恶性肿瘤和血栓栓塞性事件的易感性）限制了其在低收入和中等收入国家中的可及性[12-14]。
在这种情况下，基于传统中医的雷公藤苷片（TGTs）作为一种csDMARD，已成为一种有前景的替代方案[15]。TGTs单药治疗的效果与甲氨蝶呤相当，并且与其他csDMARDs联合使用时可能具有协同效应[15-19]。然而，关于TGTs在中度活动性患者中的最佳组合策略、安全性特征和疗效的可靠证据仍然不足[17]。这一患者亚群在临床试验中常常被忽视，但实际上占RA病例的很大比例。
本研究旨在通过评估TGTs与甲氨蝶呤、来氟米特或羟氯喹联合使用的12周疗效和安全性，来解决这些关键问题，从而为全球RA患者的临床实践提供指导并改善治疗效果。

**研究设计**
这是一项前瞻性、多中心、开放标签的随机对照试验（RCT），旨在评估TGTs与其他csDMARDs（甲氨蝶呤、来氟米特和羟氯喹）的最佳组合方案。试验在中国三个地点进行：北京中医药大学东直门医院、中国中医科学院针灸按摩医院和武汉中医院。符合条件的RA患者通过SAS软件（版本9.3；SAS Institute）进行区组随机分配。参与者被分配到4个治疗组：组1（TGT单药治疗）、组2（TGTs+甲氨蝶呤）、组3（TGTs+羟氯喹）和组4（TGTs+来氟米特）。总观察期为12周，包括4周的治疗期、8周的调整期和4周的治疗期。研究流程图见图1，评估时间点见文本框1。

**图1. 随机对照试验流程图。**
RA：类风湿性关节炎；TGT：雷公藤苷片。

**纳入标准**
- 年龄18-65岁
- Disease Activity Score-28：>3.2且≤5.1
- 无生育要求的男性或女性
- 入组前4周内未参与任何临床试验
- 提供书面知情同意书

**排除标准**
- 存在严重器官疾病或精神疾病
- 由于任何原因无法在12周内坚持服药
- 诊断为干燥综合征、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎或其他风湿性疾病
- 肾功能和肝功能不全
- 怀孕或哺乳
- 严重的胃肠道溃疡或活动性胃肠道出血
- 入组前4周内使用过糖皮质激素或生物制剂

**研究环境和参与者**
符合1987年美国风湿病学会（ACR）[20]或2010年ACR/欧洲抗风湿联盟[21] RA分类标准的患者有资格纳入。详细的纳入和排除标准见文本框1。

**招募过程**
参与者主要来自北京中医药大学东直门医院风湿病科、中国中医科学院针灸按摩医院风湿病科和武汉中医院风湿病科，研究助理协助筛选参与者。此外还通过招聘广告（如职位发布）招募了额外参与者。

**随机化、分配、隐蔽和盲法**
符合条件的RA患者通过区组随机分配到4个治疗组，比例为1:1:1:1。统计专家（未参与研究或数据分析）使用SAS软件生成随机序列。这是一项开放标签研究，因此研究人员和参与者均未被设盲。只有结局评估者和统计分析师知道患者的分组情况。

**干预措施**
所有参与者均接受基于TGT的靶向治疗，可单独使用或与甲氨蝶呤（10-15 mg/周）、来氟米特（10-20 mg/天）或羟氯喹（200-400 mg/天）联合使用。参与者在基线时及之后每4周接受一次评估，共计12周。出于伦理原因，当疼痛难以忍受时，允许使用非甾体抗炎药（NSAIDs）如双氯芬酸钠肠溶片作为补救治疗。允许的用药方案为每日3次口服25 mg，记录用药情况、剂量和治疗效果。但在试验期间，除用于缓解RA疼痛的补救治疗外，禁止使用所有具有类似机制或效果的其他药物，包括糖皮质激素（如泼尼松龙和甲基泼尼松龙）、生物制剂（如阿达利姆单抗和塞库珠单抗）和其他疾病修饰抗风湿药（如环磷酰胺和环孢素）。

**结局指标**
**主要结局指标**
第12周的美国风湿病学会20%改善（ACR20）应答率定义为：压痛关节计数（TJC）和肿胀关节计数（SJC）均提高≥20%，并且以下5个领域中至少有3个领域提高≥20%：患者总体评估（PGA）、医生总体评估（MDGA）、疼痛视觉模拟量表（VAS）、健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）和急性期反应物（红细胞沉降率[ESR]或C反应蛋白[CRP]。

**次要结局指标**
次要结局指标包括使用ESR的Disease Activity Score-28（DAS28-ESR）和使用CRP的DAS28（DAS28-CRP）应答率、临床疾病活动指数（CDAI）、简化疾病活动指数（SDAI）、疼痛VAS评分（0到10分）、PGA、MDGA、生活质量（36项简短健康调查问卷[SF-36]、HAQ-DI和炎症因子水平。不良事件的发生率根据Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）版本5.0进行测量。各结局的测量时间和访问安排见表1。

**表1. 访问安排和评估内容。**

**变量**
- 注册（第0次访问）
- 基线（第1次访问，第0天）
- 第4周（第2次访问，第25-31天）
- 第8周（第3次访问，第49-63天）
- 第12周（第4次访问，第74-94天）

**评估内容**
- **纳入标准**
- 年龄18-65岁
- Disease Activity Score-28：>3.2且≤5.1
- 无生育要求
- 入组前4周内未参与任何临床试验
- 提供书面知情同意书

**干预措施**
- 所有参与者均接受基于TGT的靶向治疗，可单独使用或与甲氨蝶呤（10-15 mg/周）、来氟米特（10-20 mg/天）或羟氯喹（200-400 mg/天）联合使用。

**伦理注意事项**
出于伦理原因，当疼痛难以忍受时，允许使用非甾体抗炎药（NSAIDs）如双氯芬酸钠肠溶片作为补救治疗。允许的用药方案为每日3次口服25 mg，记录用药情况、剂量和治疗效果。但在试验期间，禁止使用其他具有类似机制或效果的药物，除非是用于缓解RA疼痛的补救治疗。

**数据收集和分析**
所有参与者在基线时及之后每4周接受一次评估，共计12周。该研究包含20个问题，涵盖了穿衣、进食和行走等活动，反映了疾病对日常生活的实际影响。HAQ-DI的评分范围为0到3分，0分表示没有困难，3分表示无法完成相应活动。总分越高，功能受限越严重。

**炎症因子的检测**
这些因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）。TNF-α是一种促炎细胞因子，可以通过酶联免疫吸附测定法进行检测。TNF-α水平升高表明存在活跃的炎症。IL-6介导急性期反应，并与关节破坏有关。IL-6的检测方法与TNF-α相同。

**不良事件的发生率**
安全性将通过常规血液检查以及肾功能和肝功能测试来评估。记录了与药物相关的不良事件，包括感染、肝功能障碍、肾功能障碍和治疗相关并发症（例如注射部位反应）。严重不良事件将单独记录。不良事件将根据CTCAE标准按频率（例如受影响参与者的数量和百分比）和严重程度进行总结。

**患者依从性评估**
通过统计治疗结束时剩余的药盒数量来评估患者的依从性。此外，在12周的观察期间还记录了患者的退出情况及其退出原因。

**患者和公众的参与**
患者和公众没有参与研究问题的制定或研究设计的制定。他们不会参与试验的招募、实施或结果报告。试验结果将通过社交媒体向参与者传播。

**样本量**
样本量是根据一项多中心随机对照试验（RCT）计算的，该试验设有1个共同对照组（TGT单药治疗）和3个活性治疗组（TGTs+甲氨蝶呤、TGTs+羟氯喹和TGTs+来氟米特）。主要假设是每种联合疗法在第12周时的ACR20反应率均优于TGTs单药治疗。假设的ACR20反应率来自我们中心2022年进行的一项未发表的研究（Liu Lv，未发表数据，2022年5月）。这项研究包括30名中度类风湿性关节炎（RA）患者（DAS28评分3.2-5.1），他们被随机分为两组，一组接受TGTs单药治疗（n=15），另一组接受TGTs+甲氨蝶呤治疗（n=15），持续12周。观察到的ACR20反应率分别为单药组53.3%（8/15）和联合组80%（12/15）。基于这些数据，做出了以下假设：
- TGTs单药治疗：ACR20反应率=54%
- 联合疗法（TGTs+甲氨蝶呤、TGTs+羟氯喹和TGTs+来氟米特）：ACR20反应率=80%
我们认为这种26个百分点的绝对差异具有临床意义。

样本量计算使用了PASS（功效分析和样本量）软件（版本15；NCSS, LLC）进行。选择的程序是“卡方检验”，用于在控制家族型I型错误率的情况下比较多个治疗组。输入参数包括：求解样本量、自由度3；功效0.8；α=0.05；效应量（w=0.255098）。因此，根据Dunnett程序，每个组需要42名参与者，总样本量为168名（未考虑退出情况）。估计的退出率为10%，调整后的总样本量约为188名参与者，即每组约47名参与者。

**数据管理**
每个中心的结果评估员负责记录所有研究数据。这些评估员在参与者招募前接受了标准化培训，培训内容包括如何准确及时地填写病例报告表（CRFs）和电子CRFs。制定了标准操作程序，并提供给每个试验站点的研究人员和评估员。在所有参与者的招募、随访和数据收集完成之前，研究人员不被允许修改或访问数据。

**统计分析**
主要结局指标——第12周的ACR20反应率——将通过逻辑回归在每个联合治疗组与TGT单药治疗组之间进行比较。研究站点将被作为固定效应纳入分析，以考虑潜在的站点差异。次要结局指标（例如DAS28-ESR和CDAI）将使用重复测量的混合效应模型进行分析。这些模型将包括治疗的固定效应、访问次数、治疗与访问次数的交互作用、基线值和研究站点，参与者作为随机截距。所有主要分析将在意向治疗人群上进行，即至少接受了一剂研究药物的所有随机化参与者。缺失数据将基于“随机缺失”假设进行多重插补，生成20个插补数据集。将进行敏感性分析，以评估在不同缺失数据假设下的结论稳健性。

**安全性数据**
安全性数据（包括不良事件）将按治疗组进行描述性总结。组间不良事件率的比较将使用Fisher精确检验进行。对于无法忍受的关节疼痛，允许使用非甾体抗炎药（NSAIDs）进行补救治疗，这符合RA管理的伦理要求和标准临床实践。由于疼痛和肿胀是活动性RA的普遍症状，因此对补救性镇痛的需求反映了现实世界的治疗情况，在主要分析中不会进行统计调整。补救药物的使用情况将按治疗组进行描述性记录和报告。如果观察到组间在补救治疗频率上存在显著差异，将进行探索性敏感性分析，以评估其对疗效结果的潜在影响。

所有分析将使用SAS（版本9.4）和R（版本4.4.s2；R Foundation for Statistical Computing）进行。组间差异将以95%的置信区间（CI）报告。统计显著性水平设定为α=0.05（双侧）。

**质量控制**
所有研究人员在试验开始前都接受了关于试验目标、方案、治疗策略和质量控制程序的专门培训。参与这项研究的所有研究人员都是具有至少5年临床经验的风湿病学家。所有试验文件，包括筛选表、CRFs和治疗记录，都存储在研究站点，并采取锁闭措施限制访问。

**伦理考虑**
北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准了该研究方案（2024DZMEC-241）。该试验遵循《赫尔辛基宣言》的规定，并在中国临床试验注册处进行了注册。每位参与者都被告知研究的目的、潜在风险和益处。招募医生与参与者一起审查了书面知情同意书。参与者因参与本研究未获得任何经济补偿，因为该试验仅涉及安全性与有效性已得到充分验证的市售药物，且不需要超出常规临床实践的额外程序。

在本次研究中，个人身份信息被删除并替换为唯一的、不可识别的代码，确保了数据保密性。研究结果将在选定的会议上展示和科学期刊上发表。为了促进透明度，原始数据集将在主要结果发表三年后根据合理请求提供给外部研究人员。

**结果**
招募工作于2024年9月1日开始，2025年12月31日结束，共招募了181名患者。最终数据收集已完成，数据清洗正在进行中。预计结果将于2026年底公布。

**讨论**
**预期发现总结**
预计这项试验将提供关于基于TGT的联合疗法在中度活动性RA患者中的疗效和安全性的有力证据。我们假设所有3种TGT联合方案（TGTs+甲氨蝶呤、TGTs+羟氯喹和TGTs+来氟米特）在第12周时的ACR20反应率将显著高于TGT单药治疗。这些发现有望明确这些联合疗法的风险-效益特征，并确定哪种方案在不同患者亚组中提供了最佳的疗效和耐受性平衡。

**与现有证据的比较及临床意义**
该试验针对DAS28评分在3.2至5.1之间的患者。选择这一亚组是因为早期使用csDMARD联合疗法可能防止疾病进展并减少长期残疾。TGT作为传统中医的基石，其疗效已证明与甲氨蝶呤单药治疗相当。然而，它们在联合疗法中的作用仍不明确[15,17,25]。该试验直接比较了TGT与3种常用的csDMARD（甲氨蝶呤、来氟米特和羟氯喹），提供了关于协同效应、安全性权衡和最佳剂量策略的见解。12周的干预期旨在检测早期治疗反应，这对于需要快速控制症状的患者和临床医生及时调整治疗方案至关重要。此外，排除有生育计划的参与者可以确保重点关注TGT在不易受到其已知生殖毒性的影响的人群中的安全性，从而更精确地评估TGT在临床实践中的风险-效益。

如果基于TGT的联合疗法被证明不逊于或优于单药治疗，它可能成为一种具有成本效益的初始治疗策略，减少对昂贵生物制剂的需求。此外，该研究的结果将为涉及TGT联合疗法的个性化治疗决策提供基于证据的支持。

**优势与局限性**
排除有生育潜力的患者可能会影响招募，导致符合条件的参与者主要为中老年人群。为解决这一问题，试验通过社交媒体宣传活动强调了该研究对非生育人群的安全性关注。

依从性也是一个问题，因为TGT相关的胃肠道副作用和肝毒性可能导致早期退出。为此采取了积极措施，包括标准化的患者教育、常规监测肝酶、基于方案的剂量调整、密集的随访培训以及使用数字关节计数工具来标准化评分。

最后，由于研究人员和参与者均未设盲，只有结果评估员和统计分析师对分组情况不知情，因此结果可能存在偏倚风险。

**结论**
这项前瞻性、多中心、开放标签的RCT将为TGT与csDMARD联合治疗中度活动性RA的疗效和安全性提供有力证据。