成纤维细胞介导的KRAS激活在双重阴性前列腺癌中的作用

《Cell Death & Disease》：Fibroblast-mediated KRAS activation in double-negative prostate cancer

　　

摘要

当雄激素受体（AR）信号通路被抑制时，前列腺癌的进展会受到抑制；然而，许多患者最终会复发，发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。最近，双阴性CRPC（DNPC）的发病率有所增加——这种癌症既缺乏AR活性，也缺乏神经内分泌活性——但目前仍缺乏有效的治疗方法。我们的研究表明，在前列腺癌的AR依赖阶段，KRAS的影响很小；但当AR信号通路被抑制时，KRAS会显著激活癌细胞。进一步的研究发现，AR的抑制会改变前列腺癌细胞中纤维生长因子受体的表达。此外，由AR被抑制的前列腺癌细胞分泌的CCL2会诱导肿瘤微环境中的基质细胞分泌FGF8b，进而增强KRAS的活性。一种泛KRAS抑制剂通过干扰KRAS介导的细胞存活信号通路，有效抑制了非AR依赖性的前列腺癌细胞。这种抑制作用导致了程序性细胞死亡的显著发生，表现为抗凋亡蛋白BCL-xL的表达下调以及凋亡的促进（这通过体内caspase-3活性的增加得到证实）。这些发现强调了由CRPC微环境驱动的KRAS激活在DNPC进展中的关键作用，并指出诱导针对KRAS的细胞死亡是一种有前景的DNPC治疗策略。