ZNF154的过度甲基化通过减弱ZNF154/KAP1介导的ROMO1抑制作用，促进了卵巢癌细胞的恶性潜能

《Cell Death & Disease》：Hypermethylation of ZNF154 promotes malignant potential of ovarian cancer cells by diminishing ZNF154/KAP1-mediated ROMO1 repression

　　

摘要

越来越多的证据表明，异常DNA甲基化导致的肿瘤抑制基因沉默会促进卵巢癌（OC）的发生和发展，但全身性的甲基化特征及关键的甲基化事件仍需进一步研究。通过分析公共数据库和我们的研究资源，我们发现ZNF154启动子的过度甲基化是卵巢癌恶性转化的关键驱动因素，这一过程由DNA甲基转移酶复合物DNMT1/UHRF1介导。利用CRISPR/dCas9-TET1CD这一靶向去甲基化工具，我们成功降低了ZNF154启动子的甲基化水平并重新激活了ZNF154的表达，从而抑制了卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。从机制上看，ZNF154与KAP1相互作用，并直接结合到ROMO1启动子上，通过转录抑制手段下调ROMO1的表达，进而降低MMP2的水平并抑制ERK的磷酸化，从而阻碍卵巢癌的进展。临床研究发现，ZNF154的过度甲基化与患者表达水平降低及预后不良密切相关。这些发现强调了异常ZNF154甲基化在卵巢癌发病机制中的关键作用，并表明其作为治疗靶点和预后生物标志物的潜力。