在中国1型糖尿病患者中验证ST1RE风险模型，并将其与JADE、RECODe和UKPDS风险评分进行比较

《Journal of Diabetes Investigation》：Validation of the ST1RE risk engine in Chinese with type 1 diabetes and comparison with the JADE, RECODe, and UKPDS risk scores

　　摘要

目的
Steno Type 1 Risk Engine (ST1RE) 的开发旨在改善1型糖尿病（T1D）患者的心血管风险预测，但其在中亚人群中的适用性仍不确定。

方法
分析了香港糖尿病登记处的数据。使用四种模型评估心血管风险：ST1RE、联合亚洲糖尿病评估（JADE）冠心病方程、2型糖尿病并发症风险方程（RECODe）以及英国前瞻性糖尿病研究结果模型第2版（UKPDS-OM2）。通过Cox回归分析风险评分与心血管疾病（CVD）发生之间的关联，并使用一致性指数（C-index）评估预测性能。

结果
分析包括172名中国T1D患者（50%为男性），基线时平均年龄为31.0±15.8岁，T1D病程为9.3±6.7年。在21.8±5.78年的随访期间，16名（9.30%）患者发生了CVD。所有风险评分均与CVD发生显著相关（P<0.05），且C-index大于0.8，表明具有良好的区分能力。由于样本量有限，统计功效有所降低。

结论
ST1RE和其他为2型糖尿病患者开发的风险模型可能适用于中国T1D患者的心血管风险预测。建议进行更大规模的队列研究以进一步验证。

引言
与无糖尿病的个体相比，1型糖尿病（T1D）患者的心血管风险增加，包括心血管疾病（CVD）的发病率和死亡率1。即使血糖控制良好且没有已知的心血管风险因素，T1D患者的心血管风险仍然较高2。多项研究表明，T1D患者的心血管风险增加超过2倍，这与早死风险显著相关3,4。为了更精确地预测糖尿病并发症的发展，人们正在努力优化治疗方法，并根据个体的风险特征更好地估计其并发症风险5。因此，已经开发了许多风险评分来更好地估计糖尿病患者的心血管风险。值得注意的是，大多数风险评分都是针对2型糖尿病（T2D）患者开发的，因为T2D在大多数人群中更为常见，而且针对T2D患者的大规模研究使得这些评分更加可靠。其中一个罕见的T1D风险评分是Steno Type 1 Risk Engine (ST1RE)，该评分基于丹麦人群的数据，提供了5年和10年内的风险估计6。原始数据显示，作为第一个T1D评分，其内部验证的一致性指数（C-index）为5年CVD事件为0.826（0.807–0.845），10年CVD事件为0.818（0.802–0.833）。该评分也在Funen T1D患者中进行了外部验证，显示出良好的区分能力，C-index为0.803（0.767–0.839）。值得注意的是，它是第一个同时考虑白蛋白尿和估计的肾小球滤过率（eGFR）的风险模型，因为慢性肾脏疾病与较高的CVD风险相关7。此外，ST1RE评分已在多项研究中得到外部验证，包括巴西圣保罗的多民族T1D成人人群8。所有这些研究都报告了有希望的结果，C-index均超过0.8，表明具有良好的区分能力。然而，尚未在亚洲人群中使用严格的CVD终点进行验证研究。本研究旨在确定ST1RE评分是否能有效分层中国T1D患者的心血管风险。我们使用了香港糖尿病登记处（HKDR）的数据，并将其与其他四个临床评分进行了比较（这些评分来自T2D队列），如联合亚洲糖尿病评估（JADE）冠心病（CHD）方程、2型糖尿病并发症风险方程（RECODe）、英国前瞻性糖尿病研究结果模型第2版（UKPDS-OM2）以及系统性冠状动脉风险评估2-糖尿病（SCORE2-Diabetes）9-12。选择JADE-CHD方程是因为它是基于HKDR开发的。UKPDS风险引擎是最广泛使用的糖尿病特异性模型之一，RECODe评分常作为替代方案。SCORE2-Diabetes模型最近被2023年欧洲心脏病学会指南推荐用于评估糖尿病患者的心血管事件10年风险。它们的终点被统一定义为相同的心血管终点。由于没有专门为中国的T1D人群开发的风险方程，我们旨在确定这些广泛使用的现有风险评分是否可以作为分层心血管风险的潜在工具，以辅助临床决策。

研究对象、材料和方法
这是一项观察性、回顾性研究，利用了HKDR的数据。HKDR是一个研究驱动的真实世界登记和数据库，收集参与者数据以推动糖尿病护理的改进，并了解糖尿病的原因和后果。该登记处成立于1995年，位于香港中文大学（CUHK）和威尔士亲王医院。威尔士亲王医院为其所在地区服务120万人，自登记处成立以来，糖尿病患者从社区初级保健机构和医院诊所被转诊进行评估。检查方案遵循欧洲DiabCare方案13，包括直至死亡的临床数据。该登记处在多篇出版物中得到了详细描述和引用，包括在特定风险模型的开发中14。所有参与者的纳入标准如下：诊断为T1D（如下所述）、中国族裔、无CVD既往史、T1D病程至少1年，以及有足够的临床和实验室数据来计算风险评分。我们要求T1D病程至少1年，以减少某些变量（如糖化血红蛋白（HbA1c）和脂质）在糖尿病诊断时的变异影响。纳入标准总结在图1中。

测量和定义
临床和实验室数据在患者首次就诊时记录。所有T1D病例均由临床医生诊断。误诊的T1D患者定义为临床诊断为T1D且空腹C肽>250 pmol/L的病例，这些患者在糖尿病病程超过3年后进行了检测。C肽在糖尿病分类中的解释遵循Hones等人的综述文章15和T1D的临床指南。空腹血清C肽使用Mercodia C-peptide ELISA试剂盒测量，检测下限为25 pmol/L。对于每位参与者，使用ST1RE风险引擎计算5年和10年内发生CV事件的风险。这是通过一个在线交互式计算器（https://steno.shinyapps.io/T1RiskEngine/）实现的，该计算器根据10个指定变量（年龄、性别、糖尿病病程、收缩压（SBP）、HbA1c、吸烟状况、白蛋白尿、eGFR和运动）来计算风险。然后计算5年和10年内首次发生CVD事件的评分，并将其分为三类：低风险、中等风险和高风险。使用ST1RE引擎，评分在0到0.1之间归类为低风险，0.1到0.2之间归类为中等风险，超过0.2归类为高风险。同时计算了JADE-CHD方程、RECODe、UKPDS-OM2和SCORE2-Diabetes的评分，分析包括具有完整变量集的参与者9-12。随后，所有这些风险评分都被转换为z分数用于数据分析。心血管终点根据国际疾病分类第九版（ICD-9）定义，使用医院入院的主要诊断和医疗记录中的死亡数据进行分类。我们审查了2023年12月31日或之前发生的心血管事件数据。医院入院信息来自香港医院管理局中央计算机系统，该系统跟踪所有公立医院的入院情况以及相关的死亡和原因。在随访期间，心血管事件被分类为中风、外周血管疾病（PVD）或冠心病（CHD）。这些方法已在先前的研究中描述11,14,16。该研究已获得香港中文大学-新界东集群临床研究伦理委员会（CREC参考编号：2019.080）的批准。研究符合赫尔辛基宣言的规定。

统计分析
所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics 30和R版本4.2.3（http://www.r-project.org/，2023年3月15日）进行。双尾P值<0.05被视为具有统计学意义。在描述性分析中，分类结果以计数（百分比）表示，正态分布的变量以均值±标准差（SD）表示，非正态分布的变量以中位数（四分位数范围[IQR]表示。对分类变量进行了卡方分析，对正态分布的变量进行了单因素方差分析，对非正态变量使用了Kruskal–Wallis检验。生存分析基于ST1RE类别使用Kaplan–Meier曲线进行，比较使用log-rank（Mantel–Cox）检验。使用Cox回归分析比较ST1RE与其他风险方程（如JADE-CHD、RECODe、UKPDS和SCORE2-Diabetes）的评分。使用每个风险评分的z分数计算发生CV事件的危险比（HRs）。如果缺失变量导致无法计算特定评分，则排除该受试者。使用Fine-Gray模型分析竞争死亡风险，以考虑可能阻止主要事件发生的其他事件17。使用C-index评估每个风险评分的区分能力，并用时间依赖的接收者操作特征（ROC）曲线进行说明。C-index通过评估其按预测风险对受试者进行排序的能力来衡量每个评分的预测能力。评分1表示完美预测，而评分0.5表示随机猜测。在R版本4.2.3中使用了生存包（http://www.r-project.org/，2023年3月15日），采用Harrel的方法计算整个随访期间的C-index（均值±SD：21.8±5.78年）。使用Hosmer–Lemeshow检验进行校准。数据根据预测的绝对CVD风险分为十个分位数。P值<0.05表示预测和观察到的CVD风险之间存在显著差异，表明模型校准不良。

结果
研究参与者的基线特征
表1总结了临床和实验室特征。共有172名（50%为男性）T1D患者且无CVD既往史，符合纳入ST1RE引擎的条件（图1）。基线时平均年龄为31岁（SD：15.8岁），平均随访时间为21.8年（SD：5.78年）。总体而言，100%的队列在基线时正在接受胰岛素治疗，同时使用其他药物，包括降脂药（0.58%）、降压药（9.88%）和除胰岛素以外的抗糖尿病药物（6.98%）。表1。香港糖尿病注册处（HKDR）中1型糖尿病患者的基线临床特征，按5年ST1RE风险类别分层

ST1RE风险类别
P

总体
低风险
中等风险
高风险

N (%)
172 (100)
145 (84.3)
14 (8.14)
13 (7.56)

临床特征

年龄（岁）
31.0 ± 15.8
26.0 ± 10.5
49.3 ± 7.15
67.0 ± 8.16
<0.001

男性，n (%)
86 (50.0)
64 (44.1)
12 (85.7)
10 (76.9)
0.010

1型糖尿病诊断时年龄（岁）
21.7 ± 14.8
17.6 ± 11.4
38.9 ± 8.00
49.3 ± 11.7
<0.001

糖尿病病程（年）
9.33 ± 6.73
8.52 ± 5.78
10.4 ± 6.13
17.3 ± 11.2
<0.001

随访时间（年）
21.8 ± 5.78
22.8 ± 4.16
19.4 ± 8.66
13.0 ± 9.23
<0.001

BMI（kg/m2）
21.4 (19.1–24.6)
21.1 (19.0–23.7)
21.7 (19.8–24.6)
25.1 (23.9–27.3)
0.002

腰围（cm）

男性
77.2 ± 11.8
74.0 ± 10.2
84.7 ± 10.8
89.4 ± 11.8
<0.001

女性
71.4 ± 9.16
71.0 ± 8.92
64.5 ± 7.78
84.3 ± 6.43
<0.001

收缩压（mmHg）
116 ± 15.5
113 ± 13.3
127 ± 17.8
137 ± 14.9
<0.001

舒张压（mmHg）
67.8 ± 10.1
66.8 ± 9.62
74.5 ± 12.0
71.9 ± 10.1
0.007

当前吸烟者，n (%)
25 (14.5)
19 (13.1)
5 (35.7)
1 (7.8)
0.615

视网膜病变，n (%)
27 (15.7)
18 (12.4)
3 (21.4)
6 (46.2)
0.012

神经病变，n (%)
24 (14.0)
13 (8.97)
5 (35.7)
6 (46.2)
<0.001

实验室特征

HbA1c (%)
8.50 (7.10–9.63)
8.50 (7.00–9.70)
8.55 (8.13–10.1)
8.00 (7.50–9.20)
0.484

空腹血糖（mmol/L）
9.75 (5.68–14.4)
10.3 (5.70–14.5)
6.00 (4.78–10.6)
7.50 (6.50–11.4)
0.081

总胆固醇（mmol/L）
4.80 (4.32–5.50)
4.70 (4.30–5.34)
5.46 (4.85–5.99)
5.00 (4.60–6.31)
0.008

LDL-胆固醇（mmol/L）
2.88 (2.26–3.37)
2.70 (2.20–3.30)
3.30 (2.90–3.93)
3.57 (3.00–4.00)
0.004

HDL-胆固醇（mmol/L）
1.64 (1.38–1.92)
1.64 (1.40–1.91)
1.34 (1.09–1.91)
1.56 (1.15–1.90)
0.296

白蛋白-肌酐比值（mg/mmol）
1.16 (0.55–2.49)
1.03 (0.54–2.00)
1.14 (0.71–3.48)
6.76 (1.93–39.9)
<0.001

甘油三酯（mmol/L）
0.74 (0.54–1.01)
0.70 (0.52–0.94)
1.29 (1.02–1.66)
0.94 (0.77–1.29)
<0.001

eGFR–CKD–EPI（ml/min/1.73 m2）
108 ± 24.6
113 ± 20.4
92.7 ± 13.2
62.5 ± 23.0
<0.001

蛋白尿，n (%)
39 (22.7)
27 (18.6)
4 (28.6)
8 (61.5)
0.035

微量白蛋白尿，n (%)
30 (17.4)
23 (15.9)
3 (21.4)
4 (30.8)
0.885

大量白蛋白尿，n (%)
9 (5.2)
4 (2.8)
1 (7.1)
4 (30.8)
<0.001

药物治疗

胰岛素以外的抗糖尿病药物，n (%)
12 (7.0)
6 (4.1)
2 (14.3)
4 (30.8)
0.052

降脂药物，n (%)
1 (0.6)
0 (0.0)
1 (7.1)
0 (0.0)
0.649

降压药，n (%)
17 (9.9)
7 (4.8)
2 (14.3)
8 (61.5)
<0.001

胰岛素使用，n (%)
172 (100.0)
145 (100.0)
14 (100.0)
13 (100.0)
0.511

ACE抑制剂，n (%)
9 (5.2)
3 (2.1)
2 (15.4)
4 (30.8)
<0.001

心血管并发症发生情况

冠心病（CHD），n (%)
10 (5.8)
5 (3.5)
2 (14.3)
3 (23.1)
<0.001

中风，n (%)
3 (1.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
3 (23.1)
<0.001

外周血管疾病（PVD），n (%)
3 (1.7)
2 (1.4)
0 (0.0)
1 (7.7)
<0.001

总计，n (%)
16 (9.3)
7 (4.8)
2 (14.3)
7 (53.8)
<0.002

数据以平均值±标准差（SD）或中位数（IQR）表示。组间比较使用卡方检验（chi-squared test）进行分类变量分析，连续变量使用单因素方差分析（one-way anova test）或Kruskal–Wallis检验。

使用5年ST1RE风险分层，84.3%的受试者被归类为低风险，8.14%为中等风险，7.56%为高风险。ST1RE风险评分较高的个体合并症和不良临床风险因素的患病率更高，包括年龄较大、糖尿病病程较长、肥胖程度较高、血压和血脂水平较高、尿白蛋白-肌酐比值较高以及eGFR较低。不同ST1RE类别之间的平均年龄相差近20岁，且男性比例逐渐增加。高风险类别的受试者更可能使用降压药和ACE抑制剂，同时视网膜病变、神经病变和大量白蛋白尿的患病率也更高。由于这些变量被用于计算风险评分，因此这些发现是合理且预期的。风险类别与心血管疾病（CVD）终点之间的关联将在下文进一步讨论。在延长随访期间，记录了16例（9.30%）心血管事件，包括3例（1.74%）中风事件、3例（1.74%）外周血管疾病事件和10例（5.81%）冠心病事件。根据5年ST1RE风险分层，低风险组中有4.83%（7/172）的受试者发生了心血管事件，而中等风险组中有14.3%（2/14），高风险组中有53.8%（7/13）的受试者发生了心血管事件（表1）。ST1RE评分与心血管疾病之间的关联在表S1中显示，所有P值均低于0.05。当将纳入标准扩展到全因死亡率时，我们的队列在随访期间发生了13例非心血管死亡。尽管在考虑了其他死因后，关联性和相应的效应大小似乎减弱了，但仍然明显且具有统计学意义（表S2）。Kaplan–Meier曲线分析显示ST1RE类别之间存在明显差异，log-rank（Mantel–Cox）检验也显示了它们之间的显著差异（P<0.001）。低风险组的无心血管疾病平均生存时间为28.1年（标准差：0.2年），而中等风险组和高风险组的无心血管疾病平均生存时间分别为25.3年（标准差：1.3年）和16.2年（标准差：2.5年）（图2）。

Kaplan–Meier曲线按ST1RE风险类别分层显示心血管疾病。ST1RE风险引擎的关联性和预测能力与JADE-CHD方程、RECODe、UKPDS和SCORE2-Diabetes进行了比较（表S2）。共有4名受试者因数据不完整而被排除，导致16例事件和152例非事件。ST1RE的5年和10年评分的HR（95% CI）分别为3.77（2.50–5.68）和3.38（2.33–4.90）。JADE评分的HR（95% CI）为3.85（2.46–6.02），RECODe为4.11（2.36–7.18），UKPDS为3.71（2.12–6.50），SCORE2-Diabetes为3.26（2.07–5.13）。所有评分均显示显著关联（P值<0.001）。随访期间临床事件的关联性和预测能力总结在表S1中。每个评分的C指数均超过0.8，表明具有良好的预测能力。ST1RE的5年和10年评分均为0.834（标准误差：0.051）。相比之下，JADE评分为0.844（标准误差：0.044），RECODe评分为0.818（标准误差：0.053），UKPDS评分为0.807（标准误差：0.060），SCORE2-Diabetes评分为0.839（标准误差：0.040）。所有评分的P值均<0.001。五个风险评分的ROC曲线显示在图3中。ST1RE的5年和10年评分以及JADE-CHD评分预测的心血管疾病概率与实际观察到的概率没有显著差异，表明校准良好（Hosmer–Lemeshow检验：P>0.05）。此外，ST1RE风险评分与基于中国和欧洲人群的现有2型糖尿病（T2D）风险评分进行了对比，证明了其利用临床数据对风险进行分层的能力。尽管样本量相对较小且随访时间较短，但上述结果表明，ST1RE风险评分系统是用于T1D患者风险分层的一种有前景的方法。我们认识到该研究存在一些局限性，包括T1D患者数量较少以及随访期间临床事件发生频率较低。模型之间没有显著差异的一个可能原因是统计功效不足。我们没有关于患者体力活动或饮酒情况的详细信息。由于香港的糖尿病患者总体体力活动水平较低，而T1D患者通常比非糖尿病患者更缺乏活力和身体健康，因此我们假设所有受试者都没有达到每周至少3.5小时运动量的建议标准。这一假设可能导致ST1RE风险评分被高估，从而影响评估的准确性。我们在风险计算中未考虑胰岛素给药方式，尽管瑞典糖尿病登记处的研究表明，使用胰岛素泵的患者相比每天多次注射的患者，心血管疾病（CVD）死亡率显著降低。我们了解到糖尿病患者的CVD症状可能并不明显。目前的分析主要集中在四种已建立的CVD临床风险评分上。虽然有各种CVD预测评分（如QRISK2和ADVANCE CVD风险评分），但某些指标（如Townsend社会贫困评分、类风湿性关节炎病史、冠心病家族史和脉压）在HKDR数据库中不可用。

总之，我们的研究发现表明，ST1RE风险评分系统在对中国人群的T1D患者进行CVD风险分层方面表现良好。与JADE-CHD方程、RECODe和UKPDS-OM2等2型糖尿病风险评分系统的比较也显示了其在识别高CVD风险个体方面的良好区分能力。我们的研究结果支持这些风险模型在该人群中评估心血管风险的潜在价值。主要局限性在于样本量较小，这可能会降低统计功效。我们对受试者的久坐行为也做了假设。在更大规模的人群中进行进一步验证将有助于更准确地评估风险。最近一项关于2型糖尿病风险模型的系统评价强调了开发和评估特定人群模型的重要性。针对亚洲T1D患者开发专门的风险模型对于提升风险预测能力是必要的。目前，ST1RE风险评分系统、JADE-CHD方程、RECODe和UKPDS-OM2似乎是临床实践中用于风险分层的合理工具，但在不同环境中实际应用这些已建立的风险模型仍面临挑战。

本项目得到了中国香港研究资助委员会的支持（项目编号：AoE/M-401/24-R）。我们感谢所有参与者的贡献，以及威尔士亲王医院糖尿病与内分泌中心（DMEC）的医务人员提供的专业帮助。作者声明，在撰写本文过程中未使用任何人工智能（AI）或AI辅助技术。所有内容均为手动完成，作者对内容的准确性和完整性负全责。资金来源未参与研究设计、结果解释或发表决定。

J.C.N.C报告称从Astra Zeneca、Bayer、Boehringer Ingelheim、Celltrion、Merck Sharp & Dohme、Pfizer、Sanofi和Viatris Pharmaceutical获得了咨询费用；从Astra Zeneca、Bayer、Boehringer Ingelheim、Merck Sharp & Dohme、Merck、Sanofi和Servier获得了演讲费用；并通过其所在机构从Applied Therapeutics、Astra Zeneca、Hua Medicine、Lee Powder、Lilly、Merck和Servier获得了研究资助。A.P.S.K报告称从Abbott、AstraZeneca、Bayer、Biomea Fusion Inc、Boehringer Ingelheim、Dexcom、Eli Lilly、Kyowa Kirin、Merck Serono、Merck Sharp & Dohme、Nestle、Novo Nordisk、Pfizer和Zuellig Pharma获得了研究资助或咨询费用。E.Y.K.C报告从Sanofi和Novartis获得了演讲费用；以及从Sanofi、Medtronic Diabetes和Powder Pharmaceuticals Inc获得了机构研究资助。R.C.W.M报告从AstraZeneca、Bayer、Boehringer Ingelheim和Novo Nordisk获得了开展临床试验的研究资助；并从AstraZeneca、Bayer、Boehringer Ingelheim、Eli Lilly、Medtronic和Roche Diagnostics获得了咨询或演讲费用。所有收入均捐赠给了香港中文大学以支持糖尿病研究。其余作者声明没有利益冲突。

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据并未公开。