《Acta Biomaterialia》：Postoperative Administration of Mesenchymal Stem Cells Enhances Peri-Implant Tissue Healing in a Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw Model
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作者名单：JiBin、Ikiru Atsuta、Ikue Narimatsu、Tingyu Xie、Yohei Jinno、Akira Takahashi、Yasunori Ayukawa日本福冈县九州大学牙科学院口腔修复学分部种植与修复牙科研究室，邮编812-8582摘要接受抗
作者名单：JiBin、Ikiru Atsuta、Ikue Narimatsu、Tingyu Xie、Yohei Jinno、Akira Takahashi、Yasunori Ayukawa
日本福冈县九州大学牙科学院口腔修复学分部种植与修复牙科研究室，邮编812-8582
摘要
接受抗骨吸收治疗的患者通常被建议避免进行牙科手术，尤其是种植牙手术，因为这些手术存在较高的药物相关性颌骨坏死（MRONJ）风险。间充质干细胞（MSCs）是一种多能细胞，能够分化为多种类型的细胞；它们还能调节免疫反应和组织修复。先前的研究表明，MSCs可以缓解MRONJ的症状并促进种植体周围组织的愈合，但其激活效果取决于特定的体内环境。在本研究中，我们比较了在种植前和种植后给予MSCs对大鼠MRONJ模型中种植体周围硬组织和软组织愈合的影响。在体内实验中，术前给予MSCs并未与仅使用药物的组相比显示出显著的差异，而术后给予MSCs则显著改善了多个参数，某些指标甚至达到了对照组水平。在体外实验中，术后MSCs改变了原代口腔上皮细胞的生物学特性，并影响了关键修复蛋白的分泌。这些发现表明，术后给予MSCs能够增强种植体周围组织的愈合并调节上皮细胞的功能，为预防和治疗与种植牙相关的MRONJ提供了新的实验证据。
研究意义
药物相关性颌骨坏死（MRONJ）限制了正在服用抗骨吸收药物患者的安全种植牙治疗。通过使用可重复的类似MRONJ的大鼠模型，我们发现术后给予间充质干细胞（MSCs）可以改善种植体周围的愈合情况，而术前给予则没有这种效果。术后MSCs增强了上皮细胞的密封性，促进了血管生成，减少了中性粒细胞的浸润，并减少了坏死骨的数量，这一点通过显微CT和组织学检查得到了证实。我们还首次从MRONJ种植体周围组织中分离并分析了原代口腔上皮细胞，发现MSCs提高了这些细胞的增殖能力、存活率以及屏障蛋白的表达。这些发现确定了治疗时机是MSCs干预措施的关键设计参数，并为降低种植牙相关MRONJ风险提供了转化医学指导，同时也为结合免疫调节和上皮-种植体界面修复的生物材料策略提供了依据。
引言
随着种植体设计和手术技术的不断进步，种植体支持的假体已成为恢复咀嚼功能和提高患者满意度的更优选择[1]。因此，种植牙治疗已成为许多临床医生和患者的首选方案。然而，对于正在接受或已经接受抗骨吸收治疗的患者（特别是因骨质疏松症、恶性肿瘤、多发性骨髓瘤或癌症相关骨痛或高钙血症而使用高效静脉注射双膦酸盐药物的患者），侵入性牙科手术（如拔牙和种植牙植入）可能会引发药物相关性颌骨坏死（MRONJ）[2]。MRONJ的特征是骨质暴露，或者通过口腔内或口腔外瘘管可以触及骨质，这种情况会持续超过8周，并常伴有剧烈疼痛[3]。近年来，寻求种植牙修复的老年患者数量有所增加，其中许多人长期使用抗骨吸收药物。一项系统评价发现，接受抗骨吸收治疗后种植体失败率为23%；其中83%的失败病例归因于MRONJ[4]。鉴于种植牙治疗的显著益处，开发降低MRONJ风险的方案显得十分必要且紧迫。然而，关于抗骨吸收治疗对种植体周围软组织和硬组织影响的研究仍然有限，且往往缺乏详细的机制机制。
间充质干细胞（MSCs）因其多能分化和免疫调节特性而成为治疗MRONJ的潜在候选细胞。MSCs可以分化为多种类型的细胞[5]，它们分泌多种生长因子和细胞因子，能够调节免疫反应并促进伤口愈合[6]。这些特性使MSCs成为再生策略的有希望的候选者。动物模型和临床研究均表明，MSC移植可以缓解MRONJ相关的症状[7][8][9]，并促进种植体周围软组织和硬组织的愈合[10,11]。
然而，MSCs的免疫调节和再生功能并非始终处于活跃状态，而是在微环境中需要一个“激活”过程才能有效发挥作用[12][13][14]。这种激活通常由促炎细胞因子[13,15]和缺氧条件[16]诱导。机械刺激[17]和趋化因子梯度[18]也在指导MSC的定向迁移和极化中起着关键作用。因此，MSC的给药时机以及种植体微环境的激活状态是决定治疗效果的关键因素[19][20][21]。
本研究调查了在不同时间点给予MSCs对MRONJ动物模型中种植体周围软组织和硬组织早期愈合的影响。同时，还分离并培养了原代口腔上皮细胞（OECs）以比较其生物学特性。该研究旨在阐明MSCs如何促进种植体周围的软组织和硬组织愈合，并寻找支持种植牙手术后基于MSCs的治疗策略的理论和实验证据。
研究片段
实验动物
本研究使用了68只4周大的雄性Wistar大鼠（体重70-85克，来自日本佐贺县Kyudo）。其中48只用于体内实验，12只用于后续的体外实验，8只作为MSC供体。大鼠生活在光照/黑暗比为12:12的受控温度环境中，可以自由饮水和进食标准饲料。所有实验均获得了九州大学动物实验伦理委员会的批准
MSC给药对种植体周围伤口愈合的影响
种植术后2周，D组和Pre-M组的所有大鼠（每组6只）都出现了骨质暴露的开放性伤口，而C组（6只）没有开放性伤口（图2A、B）。在Post-M组中，有4只大鼠出现了开放性伤口（图2B）；然而，伤口的周长和面积与其他组没有显著差异（图2C）。
种植术后4周，C组仍然没有开放性伤口，而D组和Pre-M组仍有
讨论
MRONJ最早由Marx在2003年描述[28]，是一种与抗骨吸收治疗相关的严重并发症。由于接受抗骨吸收治疗的患者数量不断增加，因此迫切需要有效的预防和治疗策略。先前的研究表明，某些类型的细胞可以减轻抗骨吸收药物的不良反应。例如，局部移植内皮前体细胞可以减少坏死骨的面积，并提高血清和
结论
本研究表明，在MRONJ条件下，术后腹腔内给予MSCs可以改善种植体周围的软组织和硬组织愈合。MSCs改善了种植体周围的微环境，促进了新骨的形成，加速了上皮细胞的闭合，并抑制了感染的加重。体外实验显示，术后给予MSCs可以恢复OEC的增殖能力和存活率，同时调节了关键蛋白的表达
资金支持
本研究得到了日本学术振兴会（JSPS）KAKENHI项目（编号JP FBGAK02634）的资助（资助人：Atsuta Ikiru）。
利益声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
作者贡献声明
JiBin：撰写初稿、数据可视化、软件使用、方法设计、实验设计、数据分析、概念构建。Ikiru Atsuta：撰写与编辑、结果验证、项目监督、资源协调、方法设计、数据分析、概念构建。Ikue Narimatsu：撰写与编辑、结果验证、方法设计。Tingyu Xie：软件使用、方法设计、实验设计。Yohei Jinno：结果验证、实验设计、数据分析。Akira Takahashi：撰写与
