髓样甲状腺癌与乳头状甲状腺癌并发现象的分析：一项中国双中心回顾性研究

《Medical Care》：Analysis of the concurrent occurrence of medullary thyroid carcinoma and papillary thyroid carcinoma: A dual center, retrospective study in China

　　**摘要**
囊性淋巴管畸形（CLM）合并囊内出血在管理上存在挑战。本研究旨在描述并比较聚阳霉素-聚多醇泡沫（PPF）与聚阳霉素（PYM）硬化疗法在儿童患者中的临床疗效。对2020年10月至2023年5月期间接受治疗的74名伴有囊内出血的CLM患儿进行了回顾性队列研究。患者分别接受PPF（n=37）或PYM（n=37）治疗。主要评估指标包括病灶体积缩小程度、治疗次数、疼痛缓解情况以及家属满意度。次要评估指标包括不良反应和复发情况。研究还探讨了影响治疗反应的相关因素。两组基线特征相当。PPF组患儿在首次治疗后病灶体积的中位数缩小幅度更大（23.0 cm3 vs 12.2 cm3，P=0.028），且治疗次数更少（2次 vs 3次，P=0.023）。PPF组中有更高比例的患儿在最终治疗后达到良好反应（Achauer分级III/IV，83.8% vs 73.0%，P=0.020），并且疼痛完全缓解的比例也更高（73.6% vs 41.7%，P=0.036）。PPF组的家属满意度显著高于PYM组（P=0.020）。总体不良反应发生率（18.9% vs 27.0%，P=0.407）和复发率（21.6% vs 27.0%，P=0.787）无显著差异。多变量分析证实，PPF治疗及囊性/混合性病灶类型是影响良好反应的独立因素。治疗次数增加与不良反应增加相关，但复发率降低。本回顾性分析表明，对于伴有囊内出血的儿童CLM患者，PPF硬化疗法相比单独使用PYM具有更显著的初始病灶体积缩小效果、更少的治疗次数以及更高的家属满意度。囊性/混合性病灶对PPF的反应更好。需要进一步的前瞻性研究来验证这些发现。

**简单语言总结**
这项回顾性队列研究评估了74名患有囊性淋巴管畸形（CLM）并伴有囊内出血的儿童，他们分别接受了聚阳霉素-聚多醇泡沫（PPF，n=37）或聚阳霉素（PYM）硬化疗法。两组基线特征相似。首次治疗后，PPF组的病灶体积中位数缩小幅度更大（23.0 cm3 vs 12.2 cm3，P=0.028），治疗次数更少（2次 vs 3次，P=0.023）。PPF组中更多患儿达到良好反应（Achauer分级III/IV，83.8% vs 73.0%，P=0.020），疼痛完全缓解的比例也更高（73.6% vs 41.7%，P=0.036），家属满意度也更高。不良反应和复发率无显著差异。多变量分析显示，PPF治疗及囊性/混合性病灶类型是影响良好反应的独立因素。尽管治疗次数增加可能导致不良反应增加，但复发率降低。

**常见问题解答**
1. **引言**
囊性淋巴管畸形（CLM）是一种先天性血管疾病，其特征是发育过程中淋巴组织过度生长。[1] 大约一半的CLM病例在出生时被诊断出来，其中80%至90%在生命的前两年内被发现。[1] CLM的发病率约为每2000至4000例活产婴儿中有1例，男女患者比例相当。[2] 这种良性疾病可能终生存在，并随着生长缓慢进展。CLM的临床表现取决于病灶的类型、位置、范围和深度，这些因素会影响硬化疗法的效果。这些畸形可发生在身体各部位，尤其是淋巴管丰富的区域，如头部和颈部，但不会出现在中枢神经系统。[3–5] 根据淋巴囊腔的大小，CLM分为三类：囊性（囊肿≥2 cm3或直径>1 cm）、微囊性和混合性。[5–7]
CLM通常是柔软且无痛的肿块，但可能因囊内出血或感染而突然增大，导致疼痛、皮肤变色和邻近结构受压。[5,8] 关键部位的出血可能导致气道阻塞、视力障碍或功能障碍。[4,5,9]
硬化疗法已成为CLM的一线治疗方法，相比手术具有较低的并发症率和更好的美容效果。[10,11] 常用的硬化剂包括聚阳霉素（PYM，博莱霉素A5）和聚多醇。[5,12] PYM抑制DNA合成并促进内皮层纤维化。[13] 聚多醇是一种具有去污作用的硬化剂，可损伤内皮细胞膜。[14] 将这两种药物结合成泡沫制剂（聚阳霉素-聚多醇泡沫[PPF]）理论上可增加药物与内皮的接触时间和分布，从而提高疗效。[15] 虽然之前的研究已探讨了单独或联合使用这些药物的效果，[16,17] 但专门针对伴有囊内出血的CLM子集的数据有限。本研究旨在描述并比较PPF与PYM硬化疗法在儿童CLM患者中的临床疗效，并探讨影响治疗反应的相关因素。

2. **方法**
2.1. **研究人群和设计**
本研究为单中心回顾性队列研究，纳入了2020年10月至2023年5月期间在我院接受硬化疗法的伴有囊内出血的CLM患儿。诊断需通过术前超声或磁共振成像确认囊内出血（如液-液平面），并通过术中抽吸暗红色、不凝固的液体来验证。研究采用临床常用的基于直径的分类标准（>1 cm）来划分囊性病灶。[5,6,11] 病灶深度分为浅表层（皮下层）和深层（深筋膜或肌肉层）。
2.2. **纳入和排除标准**
纳入标准：
- 诊断为伴有囊内出血的CLM；
- 年龄≤18岁；
- 在我院接受PPF或PYM单药治疗；
- 有完整的术前和术后影像学及临床记录。
排除标准：
- 由于过敏或其他并发症导致硬化治疗不完整；
- 伴有其他重大并发疾病或高流量血管畸形；
- 在6个月评估前失访。
根据纳入标准，共筛选出96名伴有囊内出血的CLM患儿，其中22人因医疗记录不完整（n=13）、在6个月评估前失访（n=7）或因过敏导致硬化治疗不完整（n=2）而被排除，最终纳入74名患儿进行分析，分为PPF组（n=37）和PYM组（n=37）。
2.3. **硬化疗法**
2.3.1. **治疗分配和程序**
硬化剂的选择（PPF或PYM）由主治医生根据病灶形态、预期治疗复杂性和机构治疗方案等因素决定。在研究早期阶段，PYM单药治疗更为常见；随着对PPF技术的熟悉度提高，PPF的使用逐渐增加。所有治疗均在全身麻醉下进行，并进行标准术前评估。
- **PPF组**：使用Tessari方法制备泡沫：8 mg PYM、2 mL 1%聚多醇和5 mg地塞米松与8 mL空气混合（液体:气体比例1:4）。
- **PYM组**：8 mg PYM和5 mg地塞米松溶解在4 mL生理盐水中。剂量根据病灶大小调整，PYM的最大单次剂量为4 mg，聚多醇泡沫为2 mg/kg。[13,20]
- 治疗后对病灶部位进行压迫。在数字减影血管造影引导下，使用4.5号头皮针进行多点多角度经皮穿刺，成功穿刺的标志是流出暗红色不凝固的血液。尽可能彻底排出囊内液体，然后在数字减影血管造影引导下将复合泡沫硬化剂注入囊内。术后通过影像学确认硬化剂沉积情况。拔针后对病灶部位压迫5分钟以控制出血并防止药物泄漏，随后进行1至2天的局部压迫包扎。
2.4. **观察指标**
病灶体积缩小程度通过治疗前后的超声或磁共振成像评估。对于形态明确的囊肿，使用椭球体积公式（长度×宽度×高度×π/6）计算；对于复杂病灶，通过连续影像切片手动追踪进行体积分析。疗效根据Achauer标准分级：I级（0%–25%缩小）、II级（26%–50%）、III级（51%–75%）、IV级（76%–100%）。[21] “良好反应”定义为最终治疗后达到III级或IV级。临床使用简单的4级评分系统评估家属满意度（3=所有方面均改善，2=2方面改善，1=1方面改善，0=无改善）。疼痛缓解定义为最后一次随访时患者或家长未观察到病灶部位疼痛。不良反应（如发热、肿胀、注射部位皮肤色素沉着和胃肠道反应）在治疗后1周内记录。复发定义为随访时病灶体积比治疗后最低值增加超过50%。
2.5. **随访**
患儿在治疗后4至6周及之后每3至6个月进行临床和超声随访。本分析的最短随访时间为最终硬化治疗后的6个月。整个随访期间详细记录病灶体积变化、疼痛缓解情况、复发事件和家属满意度。
2.6. **伦理**
本研究获得首都儿科研究所伦理委员会（SHERLL2022001）的批准。对于这项匿名数据的回顾性分析，伦理委员会免除了知情同意的要求。但所有治疗操作均在获得家长或监护人书面同意后进行。
2.7. **统计分析**
数据使用IBM SPSS Statistics（版本25.0；IBM公司，阿蒙克）进行分析。正态分布的连续数据以均值±标准差表示，并使用Student’s t检验进行比较；非正态分布的数据以中位数（四分位数范围）表示，并使用Mann–Whitney U检验进行比较。分类数据以频率（百分比）表示，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。

**结果**
3.1. **基线人口统计学和临床特征**
74名患儿符合纳入标准，分为PPF组（n=37）和PYM组（n=37）。两组基线特征相当，年龄、性别、病灶类型、位置、治疗前体积、深度以及疼痛和皮肤变色症状无显著差异（P>0.05，详见表1）。
表1 - 研究队列的基线人口统计学和临床特征
| 特征 | PPF组（n=37） | PYM组（n=37） |
|--------------|-----------|-----------|
| 初次治疗年龄（月） | 37.0 (18.0–62.0) | 35.0 (22.0–61.0) | .782 |
| 性别（%） | 54.1% | 51.4% | .812 |
| 男性 | 20 | 19 | 45.9% |
| 女性 | 17 | 18 | 48.6% |
| 病灶类型（%） | 45.9% | 51.4% | .864 |
| 囊性 | 17 | 19 | 45.9% |
| 微囊性 | 8 | 8 | 21.6% |
| 混合性 | 12 | 10 | 27.0% |
| 受影响部位（%） | 48.6% | 43.2% | .924 |
| 头颈部 | 18 | 16 | 43.2% |
| 躯干 | 11 | 29.7% | 14 | 37.8% |
| 四肢 | 9 | 9 | 24.3% |
| 腋窝 | 2 | 2 | 5.4% |
| 治疗前体积（cm3） | 31.9 (12.8–68.0) | 23.1 (6.1–71.3) | .765 |
| 最大直径（cm） | 4.1 (2.4–5.1) | 4.8 (2.8–6.2) | .613 |
| 深度（%） | 20 | 18 | 48.6% | 54.1% |
| 伴有疼痛（%） | 19 | 24 | 64.9% | .239 |
| 伴有皮肤变色（%） | 22 | 19 | 51.4% | .483 |
P<0.05表示统计学显著。
3.2. **治疗结果比较**
PPF组在首次治疗后病灶体积中位数缩小幅度更大，达到治疗终点所需的治疗次数更少。最终治疗后，PPF组中有更高比例的患儿达到良好反应（Achauer分级III/IV）。PPF组的疼痛完全缓解率和家属满意度也显著更高。PPF组中有7名患儿出现治疗相关不良反应，包括3例发热、3例肿胀和1例注射部位色素沉着；PYM组中有4例发热、3例明显肿胀、2例注射部位色素沉着和1例胃肠道反应（P=0.407）。PPF组有8例复发，PYM组有10例，两组均需再次接受硬化疗法（P=0.787）。两组不良反应率和复发率无显著差异。特征 PPF（n = 37） PYM（n = 37） P 第一次治疗后的体积减少 中位数减少（cm3），（IQR） 23.0（8.9–62.1） 12.2（4.7–24.6） .028 注射次数 中位数（IQR） 2（1–4） 3（1–7） .023 最终治疗反应（Achauer等级），n (%) 　I/II级（较差） 6（16.2） 10（27.0） .020 　III/IV级（良好） 31（83.8） 27（73.0） 疼痛缓解（在有疼痛症状的患者中），n/N (%) 14/19（73.6） 10/24（41.7） .036 家庭满意度（评分2或3），n (%) 35（94.6） 28（75.7） .020 不良事件，n (%) 7（18.9） 10（27.0） .407 复发率，n (%) 8（21.6） 10（27.0） .787 P < .05被认为具有统计学意义。IQR = 四分位数范围，PPF = 平阳霉素-聚多卡醇泡沫，PYM = 平阳霉素。 3.3. 与良好治疗反应相关的因素：多变量分析 多变量逻辑回归分析（表3）确定了2个与获得最终良好反应（III/IV级）显著相关的独立因素。PPF与PYM的治疗效果：调整后的比值比（aOR）= 3.12（95%置信区间[CI]：1.15–8.45，P = .026）。病变类型（参考：微囊性）：巨囊性：aOR = 8.95（95% CI：2.01–39.87，P = .004）；混合型：aOR = 6.88（95% CI：1.32–35.81，P = .022）。治疗前体积、年龄、深度和位置在该模型中不是独立预测因素。表3 - 与良好结果相关的因素的多变量逻辑回归分析。因素 调整后的比值比（aOR） 95%置信区间 P 治疗组（PPF vs PYM） 3.12 1.15–8.45 .026 病变类型（参考：微囊性） 　巨囊性 8.95 2.01–39.87 .004 　混合型 6.88 1.32–35.81 .022 治疗前体积（每对数cm3） 1.25 0.85–1.83 .258 深度（深部 vs 表浅） 0.65 0.24–1.75 .395 位置（参考：头颈部） .450 　躯干 0.51 0.15–1.72 　四肢 1.23 0.33–4.62 　腋窝 0.18 0.02–1.92 　年龄（每个月） 1.00 0.99–1.01 .892 P < .05被认为具有统计学意义。PPF = 平阳霉素-聚多卡醇泡沫，PYM = 平阳霉素。 3.4. PPF组内因素的探索性分析 关于PPF硬化疗法对出血性CLM疗效的因素分析详见表4。在PPF组中，病变类型显著影响反应率，巨囊性和混合型比微囊性类型显示出更高的疗效（表4）。一个重要发现是治疗次数与结果之间的关联：更多的治疗次数（>3次）与不良事件的发生率显著增加有关，但复发率降低。这些亚组分析是探索性的。表4 - PPF组内影响结果的因素的探索性分析。向左或向右滚动查看完整表格。特征 良好反应（III/IV级） P 不良事件 P 复发 P 是 否 是 否 类型，n (%) .038 .756 .347 　巨囊性 16（94.1） 1（5.9） 3（17.6） 14（82.4） 2（11.8） 15（88.2） 　微囊性 4（50.0） 4（50.0） 1（12.5） 7（87.5） 3（37.5） 5（62.5） 　混合型 11（91.7） 1（8.3） 3（25.0） 9（75.0） 3（25.0） 9（75.0） 注射次数，n (%) .180 .037 .042 　≤3次 14（73.7） 5（26.3） 1（5.3） 18（94.7） 7（36.8） 12（63.2） 　>3次 17（94.4） 1（5.6） 6（33.3） 12（66.7） 1（5.6） 17（94.4） P < .05被认为具有统计学意义。PPF = 平阳霉素-聚多卡醇泡沫。 4. 讨论 硬化疗法彻底改变了儿童CLM的管理方式，由于其微创性和良好的疗效，已基本取代了外科手术。[10,11] 然而，相当一部分患者会出现囊内出血的急性并发症，导致快速增大、疼痛、皮肤变色以及潜在的生命功能受损。[5,8,9] 这种出血性转变会创造一个独特的病理生理环境，可能会通过稀释硬化剂并在硬化剂与目标淋巴内皮之间形成物理屏障来理论上降低标准硬化疗法的疗效。[12,18] 因此，优化针对这种挑战性情况的硬化疗法方案是一个持续的临床问题。尽管已经探索了各种单一药物和联合治疗方案用于CLM，[9,16,23] 但专门针对出血性病变的可靠比较数据仍然很少。这项回顾性队列研究旨在通过评估和比较一种新型联合药物PPF与已建立的PYM单药疗法在具有影像学和抽吸确认的囊内出血的明确儿科队列中的临床效果来填补这一空白。我们的主要发现表明，在观察性研究的限制下，PPF治疗与PYM相比表现出几个有利的短期临床趋势。具体来说，接受PPF治疗的儿童在第一次治疗后的病变体积中位数减少更为显著，达到临床终点所需的治疗次数更少，报告的完全疼痛缓解率更高，并且家庭满意度得分更高。重要的是，这些潜在的好处并未伴随总体不良事件或复发率的显著增加。多变量分析进一步确定PPF治疗和巨囊性/混合型病变形态是与良好最终治疗反应（Achauer等级III/IV）相关的独立因素，这与现有文献一致。[11,24] 这可能是由于在众多小而分隔的微囊内充分引流和分布硬化剂的技术挑战。PPF组观察到的更好的初始体积反应是一个关键发现。在出血性CLM的情况下，由于突然发作和疼痛，患者的痛苦和家庭的焦虑通常很高，因此实现早期显著反应对于建立治疗联盟和信心至关重要。这种增强的初始疗效可以合理地归因于这种联合泡沫配方的独特药理和物理特性。PYM作为一种强效的纤维化剂，通过抑制DNA合成并促进淋巴内皮细胞向成纤维细胞的转化而起作用。[15] 聚多卡醇是一种洗涤剂硬化剂，通过破坏内皮细胞膜来发挥作用，导致血栓形成和纤维化。[21] 当使用Tessari方法将其制成泡沫时，产生的微气泡为出血性囊肿提供了几个理论上的优势。首先，泡沫物理上排除了出血液体，改善了活性剂与囊肿壁之间的直接接触。其次，泡沫显著增加了与内皮接触的硬化剂表面积。第三，对于出血性病变而言，泡沫的稳定性延长了其在腔内的停留时间，抵抗了残留血液或血清液的快速稀释。[15,21] 这种机制协同作用可能解释了为什么PPF与PYM溶液相比具有更显著的“首次打击”效果，后者在血液环境中可能更容易被稀释。此外，PPF组所需治疗次数的减少（2次 vs 3次）是一个具有临床意义的结果。每次硬化疗法都涉及全身麻醉、医院资源、家庭后勤负担和固有的程序风险。一种能够以更少的干预次数达到相似或更好最终结果的方案直接提高了治疗效率，减少了累积的医疗成本，并减少了儿童和家庭的心理社会干扰。这种效率可能源于PPF更全面的初始内皮消融作用，可能减少了需要重复“清理”会话的需求。PPF组中完全疼痛缓解的高比率（73.6% vs 有疼痛症状的41.7%）是另一个重要的以患者为中心的结果。虽然体积减少本身通过减少质量效应有助于疼痛缓解，但聚多卡醇的局部麻醉特性可能提供了额外的即时镇痛效果。[23,25] 这种双重作用——同时治疗病变和缓解关键症状——增强了治疗体验，并可能解释了PPF组报告的更高满意度。[26] 总体不良事件率相当（PPF：18.9%，PYM：27.0%），没有严重并发症，表明在正确使用时，这种组合不会带来不必要的风险。一个重要发现是在PPF组中，治疗次数增加（>3次）与不良事件增加（33.3% vs 5.3%）之间的关联。这强调了在疗效与累积药物暴露之间取得平衡的原则。PPF方案通过每次治疗可能提供更大的疗效，有助于临床医生更有利于地权衡这种风险-收益平衡，旨在在最少次数的干预中实现治疗目标。探索性分析表明，更多的治疗次数与PPF组中较低的复发率相关，这指向了实现持久纤维化的潜在剂量-反应关系。然而，预防复发所需的最优“治疗次数”仍需根据病变特征和患者反应进行个性化计算。这项研究表明，PPF是出血性CLM的有效一线选择，可能允许更快地控制病情，减少程序次数。对于临床医生来说，从一开始就使用基于泡沫的联合药物可能导致更快的病变控制、更少的总体程序和更好的症状管理，特别是在资源有限的环境中或面对重大后勤障碍的家庭中。这强调了病变形态仍然是关键的预后指标；即使有出血，巨囊性/混合型病变也是硬化疗法的理想候选者，而微囊性病变则需要谨慎的预后。图像引导下的抽吸后注射的技术方法被证明是安全有效的，这突显了最佳递送方式与药物选择同样重要。这些发现必须考虑到研究的局限性。回顾性、非随机设计容易受到选择偏差和混杂因素的影响，尽管进行了统计调整。此外，非随机的治疗分配可能会引入时间或学习曲线偏差，因为操作者的经验可能在研究期间有所变化。样本量较小限制了亚组分析的能力。6个月的最低随访时间不足以评估长期复发情况。囊内出血的诊断依赖于影像学发现和抽吸液体的外观；未常规进行细胞学确认。家庭满意度使用了一个简单的、未经验证的量表进行评估，虽然具有临床信息价值，但限制了可比性，应谨慎解读。单中心经验可能影响普遍性。需要澄清的是，PYM的可用性有限，并且不在亚洲以外地区常规用于硬化疗法。[27,28] 然而，这项研究的更广泛的临床相关性在于基于泡沫的联合硬化疗法的机制和程序原则——增强的内皮接触、改善的病变内分布和协同的硬化剂作用——这些原则是普遍适用的，并可以使用当地可用的药物进行调整。[17,29] 因此，我们的发现有助于理解治疗方案和反应模式，而不仅仅限于所使用的特定药物。需要进行前瞻性、随机对照试验来确立比较疗效和安全性。需要长期研究（>5年）来评估持久性。研究还应关注标准化泡沫制备、开发经过验证的患者报告的结果指标，并研究影像学生物标志物以预测反应。体外研究关于出血成分如何影响泡沫稳定性可以进一步改进药物选择。 5. 结论 在这项回顾性分析中，与单独使用PYM相比，PPF硬化疗法在患有囊内出血的儿童CLM中显示出更大的初始体积减少、更少的治疗次数和更高的家庭满意度。巨囊性和混合型病变对PPF的反应更好。需要前瞻性研究来验证这些发现。作者贡献 形式分析：Fang Shuting。方法学：Cao Jiajie。监督：Shen Gang。写作——原始草稿：Fang Shuting。