启动子附近区域与增强子区域维生素D受体（VDR）结合的时间差异调控了维生素D响应性转录过程

《Epigenetics & Chromatin》：Temporal stratification of promoter-proximal versus enhancer VDR binding directs vitamin D-responsive transcription

　　

摘要

背景

活性维生素D代谢物1,25-二羟基维生素D₃（1,25(OH)₂D₃）可激活免疫细胞中的维生素D受体（VDR），从而改变表观基因组，引发多种反应。然而，VDR结合的时间动态、基因组定位及其诱导性如何协同作用以决定转录结果，目前尚未完全明了。

结果

本研究对人类THP-1单核细胞中VDR介导的基因调控进行了时间分辨分析，结合了在1,25(OH)₂D₃刺激后40分钟、4小时、8小时和24小时的VDR ChIP-seq数据以及相应的转录组数据。时间分辨的VDR ChIP-seq检测到了超过22,000个结合位点，其中超过5,100个结合位点的占据是受配体诱导的，并且这种占据随时间逐渐增加。这种增加与维生素D响应基因数量的显著增加相平行，从最初的有限响应发展为广泛的后期转录反应。通过基于距离和拓扑结构关联的领域信息分类策略，我们根据维生素D靶基因与VDR结合的空间和时间关系，将其分为以 promoter 附近区域为主的调控结构和以增强子为主的调控结构。早期维生素D靶基因的特点是在转录起始区域频繁被VDR结合，通常伴随着协调的增强子结合；而后期响应基因则主要与远端增强子相关，或缺乏可明确的VDR驱动的调控模式。重要的是， promoter 附近的VDR结合程度始终更强、更易被诱导，并且与更高的基础表达水平和更强的转录响应性相关。

结论

综上所述，这些发现构建了一个分层的、多层次的维生素D信号传导模型：早期的 promoter 附近VDR结合与转录能力的核心程序的建立密切相关，而后期的增强子介导的间接机制逐步扩展并多样化了反应过程。