衰老动态决定了DBA/2-mdx小鼠杜兴氏肌营养不良症的治疗窗口期

《Skeletal Muscle》：Senescence dynamics define therapeutic windows for Duchenne muscular dystrophy in DBA/2-mdx mice

　　

摘要

背景

杜兴氏肌肉营养不良（DMD）是一种严重的X连锁遗传疾病，其特征是进行性的肌肉退化与再生、炎症以及纤维化。细胞衰老已被认为是导致慢性肌肉损伤的潜在因素，但其时间动态和治疗效果仍不明确。

方法

我们分析了DBA/2-mdx小鼠模型中骨骼肌和心肌中的衰老细胞负荷，该模型能够很好地模拟人类DMD的病症特征。在疾病早期或晚期阶段，我们使用了达沙替尼和槲皮素（D+Q）的组合来进行衰老细胞清除实验，以评估其效果。骨骼肌的力量通过握力测试和体外力量测定法进行测量，而心脏功能则通过超声心动图进行评估。纤维化和衰老的标志物通过组织学方法进行量化，并利用批量RNA测序（RNA-seq）技术识别与衰老细胞清除相关的转录变化。

结果

在骨骼肌中，衰老细胞在疾病进展的早期阶段（3-5个月）出现并达到峰值，这与高水平的肌肉退化和再生活动相吻合；随后随着年龄增长和纤维化的增加，衰老细胞数量逐渐减少。相比之下，在心脏中，衰老细胞在疾病进展的晚期阶段（大约12个月）出现，这与心脏纤维化过程相关。值得注意的是，在DBA/2-mdx小鼠中实施衰老细胞清除干预可以促进两种组织的再生和抗纤维化基因表达。然而，衰老细胞清除治疗的时间点对其效果至关重要：早期使用D+Q治疗可以减少衰老细胞负荷、减轻纤维化，并改善骨骼肌的纤维大小和收缩性能；而晚期治疗虽然可以减轻心脏的衰老和纤维化，但无法改善骨骼肌的病理状况。

结论

细胞衰老是DMD中一个动态的、可靶向的特征，且具有组织和年龄特异性。它代表了一个潜在的可调节治疗靶点，通过优化治疗时机，衰老细胞清除策略可以作为现有和新兴DMD治疗方法的有效补充。

背景

杜兴氏肌肉营养不良（DMD）是一种严重的X连锁遗传疾病，其特征是进行性的肌肉退化与再生、炎症以及纤维化。细胞衰老已被认为是导致慢性肌肉损伤的潜在因素，但其时间动态和治疗效果仍不明确。

方法

我们分析了DBA/2-mdx小鼠模型中骨骼肌和心肌中的衰老细胞负荷，该模型能够很好地模拟人类DMD的病症特征。在疾病早期或晚期阶段，我们使用了达沙替尼和槲皮素（D+Q）的组合来进行衰老细胞清除实验，以评估其效果。骨骼肌的力量通过握力测试和体外力量测定法进行测量，而心脏功能则通过超声心动图进行评估。纤维化和衰老的标志物通过组织学方法进行量化，并利用批量RNA测序（RNA-seq）技术识别与衰老细胞清除相关的转录变化。

结果

在骨骼肌中，衰老细胞在疾病进展的早期阶段（3-5个月）出现并达到峰值，这与高水平的肌肉退化和再生活动相吻合；随后随着年龄增长和纤维化的增加，衰老细胞数量逐渐减少。相比之下，在心脏中，衰老细胞在疾病进展的晚期阶段（大约12个月）出现，这与心脏纤维化过程相关。值得注意的是，在DBA/2-mdx小鼠中实施衰老细胞清除干预可以促进两种组织的再生和抗纤维化基因表达。然而，衰老细胞清除治疗的时间点对其效果至关重要：早期使用D+Q治疗可以减少衰老细胞负荷、减轻纤维化，并改善骨骼肌的纤维大小和收缩性能；而晚期治疗虽然可以减轻心脏的衰老和纤维化，但无法改善骨骼肌的病理状况。

结论

细胞衰老是DMD中一个动态的、可靶向的特征，具有组织和年龄特异性。它代表了一个潜在的可调节治疗靶点，通过优化治疗时机，衰老细胞清除策略可以作为现有和新兴DMD治疗方法的有效补充。