对神经纤维瘤病1型中具有非典型特征的神经纤维瘤的免疫景观进行分析后，发现PD-1以及Tim-3/Galectin-9通路可能是潜在的治疗靶点

《Acta Neuropathologica Communications》：Immune landscape characterization of neurofibromas with atypical features in Neurofibromatosis1 reveals PD-1 and the Tim-3/Galectin-9 pathway as potential therapeutic targets

　　

摘要

神经纤维瘤病1型（NF1）是一种遗传性疾病，会使人容易患上丛状神经纤维瘤（pNF），这是一种良性神经鞘肿瘤，有可能发展成恶性周围神经鞘肿瘤（MPNST）。部分pNF表现出非典型特征，尤其是那些生物学潜能不确定的非典型神经纤维瘤性肿瘤（ANNUBP），这些肿瘤符合最近制定的诊断标准。这类肿瘤具有令人担忧的组织学和/或分子特征以及不稳定的行为表现，因此被认为是MPNST的潜在前体。在这项研究中，我们通过免疫组化和单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，比较了来自NF1患者的非典型神经纤维瘤（细胞数量增加或存在非典型细胞）、ANNUBP（ANF/ANNUBP）与皮肤神经纤维瘤（cNF）、pNF以及MPNST的免疫特征。研究结果表明，ANNUBP中浸润了大量CD3+ T淋巴细胞和CD163+巨噬细胞。利用NanoString技术进行的转录组分析显示，ANNUBP具有与pNF和MPNST不同的免疫特征，表现为两种抑制性免疫检查点（ICs）的过表达：HAVCR2（编码IC受体Tim-3）及其主要配体半乳糖凝集素-9（Gal9）。后续对Prss56^Cre/+、Nf1^fl/fl、R26^tdTom/+小鼠模型来源的肿瘤进行的分析进一步证实了这些发现。多重免疫荧光实验显示，CD3+ T细胞表达抑制性IC分子PD-1，而CD163+巨噬细胞同时表达Tim-3和Gal9。此外，ANNUBP中的肿瘤细胞呈现激活的caspase-3阳性，这表明免疫微环境可能在调控肿瘤生长或诱导细胞死亡中发挥作用。通过深度靶向DNA测序，我们发现ANNUBP中存在细胞周期调控因子（尤其是CDKN2A）的丢失，但未观察到多梳抑制复合体成分EED和SUZ12的体细胞改变，后者通常与MPNST相关，即使这些改变的发生频率较低。此外，H3K27me3的丢失与MPNST中CD3+ T细胞和CD163+巨噬细胞密度的进一步降低有关，而p16的丢失似乎也起到了协同作用。综上所述，这些发现表明涉及T淋巴细胞和巨噬细胞的免疫反应可能在控制或延缓ANNUBP向MPNST的恶性转化中发挥作用，并提示IC分子可作为NF1患者中具有ANNUBP的新的免疫预防策略。