K27M弥漫性中线胶质瘤中CTCF和组蛋白H3.3活性的证据

《Acta Neuropathologica Communications》：Evidence for coordinate CTCF and histone H3.3 activities in K27M diffuse midline gliomas

　　

摘要

高达80%的弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Gliomas, DMGs）的特征是在H3.3变体蛋白的尾部存在赖氨酸到甲硫氨酸的驱动突变（K27M），这表明表观遗传机制在K27M驱动的肿瘤发生过程中可能起着重要作用。了解突变型H3.3对复杂的组蛋白修饰模式及其与染色质结构和修饰酶相互作用的影响，对于开发针对K27M DMG的有效联合治疗策略至关重要，例如同时靶向多种表观遗传酶。在此研究中，我们利用基因组学方法鉴定了受突变型H3.3影响的表观遗传修饰的组合模式。我们还发现H3.3与染色质结构调节因子CTCF之间存在强烈关联，研究发现突变型H3.3会导致CTCF在DMG基因组的许多额外位点发生异位结合。值得注意的是，其中一些异位CTCF结合事件发生在HOX基因位点附近，并伴随着这些位点上H3K27me3水平的升高以及HOX基因表达的降低。此外，我们还在具有活性或抑制性修饰的染色质区域附近的基因组位点发现了H3.3与CTCF的结合，这表明这两种因子可能在染色质的分割以及不同类型染色质区域的调控（可能是隔离）中发挥作用。总体而言，我们的数据表明H3.3 K27M不仅通过CTCF的相互作用影响表观遗传标记，还影响染色质组织，并提示CTCF可能在DMG的致癌过程中起到新的促进作用。这些发现可能有助于设计更有效的治疗方案，以更精确地针对H3.3K27M胶质瘤细胞中的染色质变化和基因组不稳定。