对硬化性腺病及其周围乳腺组织进行多尺度免疫和空间分析，发现了一种与乳腺癌风险相关的“免疫冷区”表型

《Breast Cancer Research》：Multi?scale immune and spatial profiling of sclerosing adenosis and surrounding breast tissue identifies an immune?cold field phenotype associated with breast cancer risk

　　

摘要

背景

良性乳腺疾病（BBD）较为常见，且会带来不同程度的乳腺癌风险增加；然而，风险预测主要依赖于组织病理学和临床因素。硬化性腺病（SA）是一种具有增殖性的BBD病变，其乳腺癌风险大约增加两倍，但大多数患有SA的女性最终并未发展成乳腺癌。我们假设SA及其周围小叶区域的免疫-间质微环境与后续发生的浸润性乳腺癌有关。

方法

在一项针对BBD患者的嵌套病例-对照研究中，我们分析了24例硬化性腺病（SA）活检样本（其中9例在15年内发展为浸润性乳腺癌，为病例组；15例在15年后仍无癌症，为对照组）。我们将全组织NanoString基因表达分析技术与SA病变及其周围形态正常小叶的多重免疫荧光（MxIF）成像技术相结合。我们测量了SA病变及其相邻小叶中的免疫和间质生物标志物，并在图像分析中屏蔽了病例-对照信息，将这些数据与全组织基因表达数据整合起来，总结了微环境特征以及免疫细胞与增殖上皮细胞的邻近关系。

结果

后来发展为乳腺癌的女性患者的SA活检样本表现出低免疫、高间质的基因表达特征，而对照组则富含免疫相关基因表达。CD8?、CD68?和RUNX3?细胞在两者的间质中的密度都反映了这一差异，在病例组中明显低于对照组。无监督聚类分析识别出了“免疫冷型”和“免疫热型”小叶类型以及四种SA病变场型；“免疫热型”小叶和“免疫热型/上皮增殖型”病变场在对照组中更为常见。空间分析进一步显示，“免疫热型”小叶的间质免疫细胞更靠近增殖上皮细胞，并且富含CD27–CD8微簇，而病例组中的SA病变则表现出免疫细胞与Ki67蛋白之间的距离更大，边界附近的CD8?免疫细胞较少，同时CD27–RUNX3和RUNX3–CD8微簇也有所减少。

结论

这些发现支持了这样的观点：在具有“免疫冷型”小叶背景中的“免疫冷型”SA病变与随后发生的浸润性乳腺癌风险之间存在关联，并表明空间上有序排列的、富含RUNX3的免疫微环境可能有助于上皮细胞的监视功能。需要在更大规模的队列中进行验证，以确认这些发现的普遍性，并明确病变特异性因素与整体微环境因素的贡献。

背景

良性乳腺疾病（BBD）较为常见，且会带来不同程度的乳腺癌风险增加；然而，风险预测主要依赖于组织病理学和临床因素。硬化性腺病（SA）是一种具有增殖性的BBD病变，其乳腺癌风险大约增加两倍，但大多数患有SA的女性最终并未发展成乳腺癌。我们假设SA及其周围小叶区域的免疫-间质微环境与后续发生的浸润性乳腺癌有关。

方法

在一项针对BBD患者的嵌套病例-对照研究中，我们分析了24例硬化性腺病（SA）活检样本（其中9例在15年内发展为浸润性乳腺癌，为病例组；15例在15年后仍无癌症，为对照组）。我们将全组织NanoString基因表达分析技术与SA病变及其周围形态正常小叶的多重免疫荧光（MxIF）成像技术相结合。我们测量了SA病变及其相邻小叶中的免疫和间质生物标志物，并在图像分析中屏蔽了病例-对照信息，将这些数据与全组织基因表达数据整合起来，总结了微环境特征以及免疫细胞与增殖上皮细胞的邻近关系。

结果

后来发展为乳腺癌的女性患者的SA活检样本表现出低免疫、高间质的基因表达特征，而对照组则富含免疫相关基因表达。CD8?、CD68?和RUNX3?细胞在两者间质中的密度都反映了这一差异，在病例组中明显低于对照组。无监督聚类分析识别出了“免疫冷型”和“免疫热型”小叶类型以及四种SA病变场型；“免疫热型”小叶和“免疫热型/上皮增殖型”病变场在对照组中更为常见。空间分析进一步显示，“免疫热型”小叶的间质免疫细胞更靠近增殖上皮细胞，并且富含CD27–CD8微簇，而病例组中的SA病变则表现出免疫细胞与Ki67蛋白之间的距离更大，边界附近的CD8?免疫细胞较少，同时CD27–RUNX3和RUNX3–CD8微簇也有所减少。

结论

这些发现支持了这样的观点：在具有“免疫冷型”小叶背景中的“免疫冷型”SA病变与随后发生的浸润性乳腺癌风险之间存在关联，并表明空间上有序排列的、富含RUNX3的免疫微环境可能有助于上皮细胞的监视功能。需要在更大规模的队列中进行验证，以确认这些发现的普遍性，并明确病变特异性因素与整体微环境因素的贡献。