丁酸钠通过抑制胸苷酸合成酶并重新编程嘧啶代谢来抑制子宫内膜癌细胞的生长

《Genes & Nutrition》：Sodium butyrate suppresses endometrial cancer cell growth by inhibiting thymidylate synthase and reprogramming pyrimidine metabolism

　　

摘要

子宫内膜癌（EC）是最常见的妇科恶性肿瘤，然而针对晚期和复发性疾病的有效治疗方法仍然有限。丁酸钠（NaB）是一种来源于肠道微生物群的短链脂肪酸（SCFA），具有已知的抗癌活性，但在子宫内膜癌中的作用机制仍不甚明了。在本研究中，我们探讨了NaB对两种子宫内膜癌细胞系HEC1A和AN3CA的抗癌作用。NaB以剂量依赖的方式抑制了这两种细胞系的细胞活力、克隆形成和迁移能力，其中HEC1A细胞对NaB的敏感性更高。NaB在两种细胞系中对上皮-间质转化（EMT）相关标志物的表达产生了差异性调控。NaB显著诱导了HEC1A细胞的凋亡，而AN3CA细胞则表现出对凋亡的抵抗性，尽管这两种细胞系都发生了线粒体膜去极化现象。细胞周期分析显示HEC1A细胞处于亚G1期积累状态，而AN3CA细胞则停留在G1期。值得注意的是，NaB在两种细胞系中均显著抑制了胸苷酸合成酶（TS）的活性，这是在子宫内膜癌中首次发现NaB抑制TS的机制。此外，NaB通过下调从头合成酶并上调补救途径相关蛋白，广泛地重新编程了嘧啶代谢。综合这些发现表明，TS抑制和嘧啶代谢重编程是子宫内膜癌细胞对NaB反应的重要机制。这些结果为理解NaB在子宫内膜癌中的代谢效应提供了机制上的见解，并支持在具有药理相关性和临床应用前景的治疗环境中进一步研究这一通路。