LDHC4通过诱导RB1第900位赖氨酸的乳酰化来促进肺腺癌的进展，从而破坏RB1–E2F1复合体

《Journal of Translational Medicine》：LDHC4 drives lung adenocarcinoma progression by inducing lactylation of RB1 at lysine 900 to disrupt the RB1–E2F1 complex

　　

摘要

背景

代谢酶乳酸脱氢酶C4（LDHC4）在癌症中表达异常，并与不良预后相关。然而，其在肺腺癌（LUAD）中的作用以及超出糖酵解过程的分子机制仍不清楚。本研究探讨了LDHC4是否通过调节蛋白质乳酸化（一种由乳酸衍生的翻译后修饰）来促进LUAD的发展，重点关注肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白（RB1）。

方法

利用公共数据库（UALCAN、Kaplan-Meier Plotter、LOGpc）分析了LDHC4的表达及其与临床病理特征和生存期的相关性，并通过免疫组化在90对LUAD组织样本中进行了验证。在A549和PC-9细胞中，使用功能获得和丧失模型评估了LDHC4对细胞增殖、迁移和侵袭的影响。在Astral平台上，利用基于DIA的乳酸化蛋白质组学技术分析了全局乳酸化谱型。通过分子动力学模拟、共免疫沉淀（Co-IP）和免疫荧光技术研究了RB1与E2F1（E2F转录因子1）之间的相互作用。通过RB1–K900R突变体构建体和细胞周期分析，确定了RB1第900位赖氨酸（RB1–K900lac）特异性乳酸化的功能后果。

结果

LDHC4在LUAD组织中显著过表达，与患者预后不良相关，并且是一个独立的预后风险因素。体外实验表明，LDHC4促进了LUAD细胞的增殖、迁移和侵袭。在LUAD异种移植模型中，其促肿瘤作用得到了证实：移植肿瘤的体积和重量均大于未经转染的对照组。从机制上看，LDHC4过表达提高了全局蛋白质的乳酸化水平，尤其是增强了RB1的乳酸化。生物信息学和分子动力学模拟确定K900位点是RB1–E2F1结合的关键保守残基；其乳酸化通过增加结构波动和削弱分子间相互作用使该复合物不稳定。细胞实验证实，具有乳酸化抗性的RB1–K900R突变体比野生型RB1更牢固地结合E2F1。功能上，表达RB1–K900R的细胞表现出恶性表型受到抑制以及G1/S细胞周期停滞，同时CDKs/周期蛋白下调而P21上调。

结论

本研究揭示了LDHC4在LUAD中驱动的一种新的致癌途径。LDHC4促进RB1在第900位点的乳酸化，这破坏了RB1–E2F1肿瘤抑制复合物，导致细胞周期失调和肿瘤进展。这些发现可能使“LDHC4–RB1乳酸化”途径成为治疗LUAD的有希望的治疗靶点。

图形摘要

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