高通量人类微流控器官芯片平台，用于模拟肝脏疾病和筛选纳米治疗药物

《Journal of Nanobiotechnology》：High-throughput human microfluidic organoid-on-a-chip platform for modeling liver diseases and screening nanotherapeutics

　　

摘要

背景

由人类肝脏组织衍生的类器官能够再现关键的肝脏表型，但通常在静态条件下进行培养；而微流控器官芯片系统则可以提供可控的灌注和物质运输功能。然而，将这些类器官集成到具有灌注功能且与人体环境相似的肝脏芯片中仍然存在局限性。

结果

我们将健康的由人类肝脏组织衍生的类器官与高通量的三通道OrganoPlate微流控平台结合，开发出了一种能够实现连续流动的灌注类器官肝脏芯片（HepLoC），其中包含三维的管腔结构。在灌注条件下经过肝细胞定向分化后，这种生物工程化的HepLoC形成了成熟的肝细胞样结构，表现出更高的成熟肝细胞标记蛋白水平、丰富的肝脏转录组特征以及功能性的胆小管。作为药物诱导肝损伤的概念验证，特罗格利扎酮（troglitazone）引起了剂量依赖性的肝细胞损伤，表现为紧密连接结构的破坏、MRP2蛋白的错位以及胆汁酸分泌功能的受损，这些现象再现了胆汁淤积性肝损伤的关键特征。为了模拟代谢性肝病，游离脂肪酸引发了脂滴的积累、甘油三酯水平的升高以及活性氧的产生，并上调了与脂质生成和炎症相关的基因表达，同时保持了类器官的大部分存活能力，这与早期代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病表现一致。高通量的HepLoC平台还支持对参考肝毒性药物和姜黄素脂质体的并行测试，在经脂肪酸处理的HepLoC中观察到脂质积累减少且肝毒性较低。

结论

我们开发的这种基于类器官的灌注微流控肝脏芯片能够再现人体肝脏的基本结构和功能，实现了对肝毒性的综合并行评估以及纳米治疗策略的优化，有助于揭示肝病的发病机制，从而架起了临床前研究与临床应用之间的桥梁。

图形摘要

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