一名患有威尔姆斯瘤（Wilms tumor）引起的脑出血转移的儿童患者，通过使用安德克塞奈特阿尔法（Andexanet alfa）紧急逆转利伐沙班（Rivaroxaban）的作用

《Child's Nervous System》：Emergency reversal of Rivaroxaban with Andexanet alfa in a child with hemorrhagic brain metastasis from Wilms tumor

　　**摘要**

**背景**
Wilms肿瘤（WT）导致的中枢神经系统（CNS）转移极为罕见。由转移性WT引起的脑内出血更为少见，而当患者正在接受直接口服抗凝剂（DOAC）如利伐沙班治疗时，这种情况的管理变得更加复杂，因为目前缺乏针对儿童的逆转指南。

**病例报告**
我们报告了一名5岁男孩的病例，他患有复发的IV期Wilms肿瘤，在接受利伐沙班治疗期间因脑转移出现进行性加重的神经系统恶化，并伴有广泛的脑实质和脑室内出血。在紧急情况下，通过使用Andexanet alfa逆转利伐沙班的抗凝作用后，成功进行了紧急开颅手术和肿瘤切除。该手术是在危及生命的脑内出血情况下，经过儿科患者的超说明书同意下进行的。术中未观察到过度出血。随后根据SIOP-UMBRELLA方案开始对复发的WT进行治疗。Andexanet alfa治疗三周后，患者左侧髂静脉发生了血栓事件，需要改用未分馏肝素进行抗凝治疗。

**结论**
本案例突显了在利伐沙班抗凝治疗背景下，对需要紧急神经外科减压的儿童患者进行脑内出血管理的治疗挑战。据我们所知，这是第二例通过Andexanet alfa逆转利伐沙班的儿童病例。早期多学科干预、精细的神经外科管理以及继续进行肿瘤治疗可以带来良好的预后。

**引言**
Wilms肿瘤（WT）是婴儿和儿童中最常见的肾脏肿瘤[1]。单侧病例的平均诊断年龄为44个月，双侧病例为31个月，约10%的WT患儿伴有先天性畸形综合征[2, 3]。大约10%的WT患者会出现血行转移，最常见的是转移到肺部（85%），其次是肝脏（10%），极少转移到骨骼或大脑[2]。肿瘤复发率在组织学类型良好的情况下为15%，而在组织学类型不良的情况下为50%[4]。最常见的复发部位是肺部，其次是腹部、侧腹和肝脏。总体而言，儿童WT患者的脑转移（0.5%）或骨转移非常罕见[5]。

利伐沙班是一种直接因子Xa抑制剂，属于直接口服抗凝剂（DOAC）类，近期试验显示其具有良好的药代动力学和安全性特征，这支持了其在儿童中的使用，包括儿科肿瘤患者，因为其有效性、安全性和易于使用[6, 7]。然而，关于接受DOAC治疗的儿童患者发生严重出血事件的数据仍然非常有限[8]。Andexanet alfa是一种重组的、催化活性被抑制的改良因子Xa，目前是唯一被批准用于成人危及生命出血情况下逆转利伐沙班和阿哌沙班的药物[9]。关于Andexanet alfa在儿童中的剂量和疗效的数据尚缺乏。重要的是，现有的关于Andexanet alfa的证据主要来自非手术成人人群，其在紧急神经外科环境中的使用仍不够明确。新兴数据显示，围手术期使用可能与不同的安全特征相关，特别是在血栓栓塞并发症方面[10]。

**病例报告**
一名5岁男性患者曾患有IV期WT并伴有肺部转移，因干咳和胸痛被收治到儿科肿瘤科。胸部CT显示右侧肺部有一个大的多叶肿块，怀疑为转移灶（图1）。

**脑部磁共振成像（MRI）和胸部计算机断层扫描（CT）显示多个脑膜上转移灶，伴有广泛的肿瘤内和脑室内出血。A、B、E为增强后的轴向T1加权图像，F为增强后的冠状T1加权图像，显示多个出血成分的转移灶。C为轴向T2 FSE序列，G为SWI序列，显示脑室内血液产物和周围水肿。D为胸部冠状T2加权图像，H为轴向CT胸部图像，显示右侧肺部的大多叶肿块。**

九个月前，该患者已完成UMBRELLA-SIOP-RTSG方案的一线治疗。他接受了6周的术前化疗（Actinomycin D、Vincristine和Doxorubicin，AVD），随后进行了肿瘤切除术和侧腹放疗（14.4 Gy）以治疗局部III期疾病，并进行了AVD250的辅助化疗。肿瘤切除术显示肾母细胞瘤几乎完全消退，但在肾静脉切除边缘有肿瘤血栓。对其中一个持续存在的肺结节进行手术取样显示完全坏死，因此认为无需进行肺部放疗。在肿瘤切除术过程中，由于下腔静脉中有肿瘤血栓，进行了下腔静脉内支架植入术。随后开始使用依诺肝素进行抗凝治疗，后来为了方便改为口服利伐沙班（5 mg，每12小时一次）。在入院前12小时，患者开始服用利伐沙班。**

患者入院后不久出现头痛和呕吐，随后意识状态改变，被转入重症监护室。紧急脑部MRI显示多灶性脑转移，其中三个转移灶发生了出血性改变。最大的出血性病灶位于右侧顶叶-额叶区域，大小为83×48×56毫米，伴有瘤内和脑室内出血以及中线移位（图1）。快速部分凝血酶时间（PTT）在正常范围内（85%，28.6秒）。全血细胞计数显示血小板值正常（230,000/mm3），肌酐值也在正常范围内（22.5 μmol/L）。**

在活动性出血的情况下必须逆转利伐沙班的抗凝作用，并立即进行神经外科干预。获得了使用Andexanet alfa的超说明书同意。首先静脉注射100毫克Andexanet alfa，持续15分钟，然后静脉输注100毫克，持续100分钟，这一方法基于唯一一篇关于类似体重儿童患者使用Andexanet alfa的已发表病例报告[11]。手术开始前，Andexanet alfa后的利伐沙班抗Xa水平为2.1 ng/ml（20–500 ng/mL）。在转运至手术室的过程中，患者的格拉斯哥昏迷评分下降至6分，并出现瞳孔不等大（右侧瞳孔大于左侧）。进行了紧急开颅手术和肿瘤切除术，术中进行了神经生理监测，并放置了外部脑室引流管，术中未出现过度出血。手术持续时间为124分钟，无需输注红细胞或凝血制品。血红蛋白水平从术前9.67 g/dl降至术后立即的8.38 g/dl，术后第二天降至6.12 g/dl。患者接受了1单位辐照浓缩红细胞输注后，血红蛋白水平稳定。当晚患者拔管，但出现左侧偏瘫和面部麻痹。术后MRI显示出血性转移灶被完全切除，无再出血迹象。组织病理学确认为脑转移性WT（图2）。**

**术后处理**
由于剩余脑转移灶存在较高的再次出血风险，术后及随后几周内未重新开始抗凝治疗。期间采用了机械性血栓预防措施，放置了Hickman导管，并根据UMBRELLA复发方案组BB开始了化疗，每21天交替使用Ifosfamide、Carboplatin和Etoposide（ICE）以及Cyclophosphamide、Carboplatin和Etoposide（CCE）。术后第21天，患者左侧下肢出现弥漫性肿胀。盆腔MRI显示左侧髂静脉深静脉血栓形成。开始使用未分馏肝素以维持PTT在60–80秒范围内。两周后，患者改为皮下注射1 mg/kg的依诺肝素，以维持抗Xa水平在0.5–0.8 IU/mL范围内。两个月后的多普勒超声显示左侧髂静脉血栓完全消退。第三次化疗前的重新分期影像显示CNS和右侧肺部均有非常好的部分反应（图3）。经过几周的物理治疗、辅助站立、矫形支持和移动辅助工具，患者的神经功能逐渐改善。出院时，改良Rankin评分为3分。**

**讨论**
WT向CNS的转移和CNS复发极为罕见[12,13,14]。WT CNS转移灶内的出血更为少见。接受多模式治疗的WT复发患者可能有较长的生存期[15, 16]。因此，在许多情况下，采取根治性的多学科治疗方法是合理的。**

**结论**
本病例中，患者在接受利伐沙班治疗期间，由于脑转移伴有广泛的脑实质和脑室内出血，以及下腔静脉内支架植入术和壁血栓形成，给紧急多学科治疗带来了特殊挑战。抗凝治疗的主要风险是出血，而脑内出血（ICH）是最令人担忧的表现。利伐沙班是一种直接因子Xa抑制剂，因其有效性、安全性和口服给药方便性而被广泛用于成人和儿童患者，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准其在儿童患者中的使用[17]。在利伐沙班的III期儿科临床试验中未发生重大出血事件，临床相关的非重大出血发生率为3%[18]。关于DOAC在儿科癌症患者中的使用数据表明，没有出现血栓复发和重大出血事件，利伐沙班在儿童癌症患者中的使用结果令人满意[6, 7, 19]。尽管在利伐沙班（Rivaroxaban）的临床试验中未观察到严重的出血事件，但在发生严重出血时紧急逆转直接口服抗凝剂（DOACs）对儿童来说仍是一个巨大的挑战，因为目前缺乏针对儿童的DOAC逆转临床指南。重要的是，关于安达那肽（Andexanet alfa）的现有证据主要来自关键临床试验中纳入的非手术成人群体[20]。相比之下，我们的病例属于紧急神经外科情况，此时安达那肽的安全性和有效性尚未得到充分研究。新兴数据表明，在围手术期使用安达那肽可能与独特的安全性特征相关，尤其是在血栓栓塞并发症方面[10]。安达那肽已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，可用于逆转利伐沙班和阿哌沙班（Apixaban）的抗凝作用，但在儿童年龄组中关于其剂量和有效性的数据仍然不足[21]。安达那肽是一种重组的、催化惰性的因子Xa变体，其对直接因子Xa抑制剂的结合亲和力高于天然因子Xa，旨在几分钟内快速有效地逆转因子Xa抑制剂引起的抗凝效果[22]。两项二期、随机、双盲、安慰剂对照的研究显示了其在成人中的逆转效果和安全性[9, 20]；在80%的利伐沙班治疗患者中，止血效果被评估为良好或优秀。30天后，有10%的患者出现了血栓事件[22]。值得注意的是，关于安达那肽的现有证据主要来自关键临床试验中的非手术成人群体[20]。新兴数据表明，在成人中围手术期使用安达那肽可能与独特的安全性特征相关，尤其是在缺血性并发症方面[10]。在安达那肽不可用的情况下，成人通常会使用非特异性的促凝剂（如四因子凝血酶原复合物浓缩物4F-PCC）作为超说明书使用，以应对利伐沙班相关的危及生命的出血[23,24,25,26]。然而，关于4F-PCC在儿童中的有效性和安全性数据尚缺乏[27]。成人研究显示，安达那肽在治疗利伐沙班相关颅内出血方面优于4F-PCC[28]。然而，目前尚无关于在儿童群体中使用安达那肽和凝血酶原复合物来逆转直接因子Xa抑制剂抗凝作用的证据。迄今为止，只有Takasaki等人的一个儿科病例报告[11]描述了使用安达那肽成功逆转利伐沙班的情况。鉴于该病例存在危及生命的颅内出血、脑疝的迹象以及需要立即进行神经外科干预，我们选择了使用安达那肽，这是基于其特定的作用机制、其快速中和利伐沙班抗凝效果的潜力，以及Takasaki等人发表的关于其在类似体重且需要紧急神经外科干预的儿科患者中的有效性和安全性的研究结果。虽然这两个病例都描述了使用安达那肽成功逆转利伐沙班的情况，但Takasaki的病例中患者表现为硬膜下血肿，需要紧急钻孔引流；而本病例中患者则伴有脑转移、广泛的肿瘤内和脑室内出血以及颅内高压的迹象，需要立即进行血肿引流、肿瘤切除、术中神经生理监测和放置外部脑室引流管。这突显了本病例手术管理的复杂性，并进一步强调了我们报告的临床意义。对于成人来说，抗Xa水平在预测出血事件方面具有有限的价值[29]。在颅内出血的紧急情况下，我们没有收集到逆转前的利伐沙班抗Xa水平数据。几个月前，患者的利伐沙班抗Xa水平仍在正常范围内（53.3 ng/ml (20–500 ng/mL)），并且患者一直按照每天两次、每次5毫克的剂量服用利伐沙班。在本病例中，评估了安达那肽治疗后的抗Xa活性，结果显示利伐沙班的抗Xa活性非常低（2.1 ng/ml；之前的测量值为53.3 ng/ml (20–500 ng/mL)）。术中未观察到过度出血。在该患者中，使用安达那肽三周后左侧髂静脉发生了血栓事件。然而，这一发现需要谨慎解读。患者具有多种血栓形成的危险因素，包括活动性恶性肿瘤、既往血栓病史、活动能力受限以及正在进行的化疗。因此，无法确定安达那肽与血栓事件之间的因果关系，这种关联可能是多因素的。尽管在成人研究中安达那肽与血栓事件有关，但这一观察结果应在更广泛的临床背景下进行解读[9]。总之，迫切需要建立针对儿童的DOAC逆转临床指南，并开展研究以确定逆转剂的剂量、有效性和安全性，以及识别DOACs相关的出血风险因素。关于儿童在利伐沙班暴露后使用安达那肽的证据很少，特别是关于血栓风险的安全性数据不足。本病例强调了 WT（某些类型肿瘤）患者中中枢神经系统转移的罕见性，并展示了在高风险儿科肿瘤患者中关于DOAC逆转的实际决策过程，进一步补充了关于儿童使用安达那肽的有限文献。

**结论**
本病例强调了在接受DOAC治疗的儿科患者中快速多学科决策在管理颅内出血方面的重要性。尽管安达那肽未被批准用于儿童，但在需要紧急逆转因子Xa抑制的危及生命的情况下使用它可能是挽救生命的。我们的经验还表明，积极、强化、综合的治疗措施，包括紧急外科治疗和及时开始化疗，可以带来良好的临床结果。需要进一步的研究和制定针对儿童的特定指南，以优化这一脆弱人群中严重出血事件和抗凝逆转的管理。