在具有先天性肾脏和泌尿道异常的新生儿中应用体外膜氧合技术：对中华儿科体外膜氧合联盟（CHNC）及儿科体外膜氧合中心当前实践状况的多中心调查

《Pediatric Nephrology》：Use of extracorporeal membrane oxygenation in neonates with congenital anomalies of the kidney and urinary tract: a multicenter survey of current practices across CHNC and Pedi-ECMO centers

　　**摘要**
**背景**
本研究旨在探讨针对先天性肾脏和泌尿系统异常（CAKUT）进行体外膜氧合（ECMO）的实践和决策过程。

**方法**
普通执业医师（GP）部分调查了各机构的实践和障碍、ECMO的适用标准以及透析情况。假设案例（HC）展示了四种不同肾脏严重程度的临床情景，以评估ECMO的适用性。

**结果**
共有99名（来自42个中心）和91名（来自38个中心）医师分别完成了普通执业医师和假设案例部分的调查。大多数医师认为应根据具体情况决定是否使用ECMO（66%）。双侧肾缺如是最常见的排除诊断（52%）。用于排除ECMO的产前指标包括无羊水（43%）和肺容量（43%）。大多数中心在ECMO决策过程中会咨询肾脏科专家。实施ECMO的挑战包括疾病异质性（79%）以及关于治疗结果的文献证据不足（66%）。不同中心在考虑CAKUT患者是否适合ECMO时存在差异。

**结论**
不同提供者和机构之间的差异表明，需要基于共识的指南来优化决策过程和治疗效果。

**图形摘要**
该图的替代文本可能是使用人工智能生成的。更高分辨率的图形摘要可作为补充信息获取。

**引言**
先天性肾脏和泌尿系统异常（CAKUT）涵盖了一系列结构和功能异常，包括常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）、双侧肾发育不良、后尿道瓣膜（PUV）以及其他梗阻性或囊性病变。严重的病例常伴有羊水过少、肺发育不良和新生儿持续性肺动脉高压，导致较高的新生儿发病率和死亡率[1,2,3,4,5]。
体外膜氧合（ECMO）对于患有难治性心肺衰竭的新生儿可能是一种救命干预措施[1, 6]。然而，由于生存数据有限、并发症率高以及长期肾功能预后的不确定性，其在CAKUT中的作用仍存在争议[3, 5, 6]。患有内在性肾脏疾病的新生儿通常需要同时进行肾脏替代治疗（如持续肾脏替代疗法CKRT或腹膜透析），可能会面临长期住院、反复感染以及最终需要进行肾移植[1, 6]。Bagdure等人对体外生命支持组织（ELSO）登记数据的回顾性分析显示，与内在性肾脏疾病相比，CAKUT相关呼吸衰竭新生儿的出院生存率为42%（p=0.004），而肾缺如/发育不良或囊性肾病患者无 survivor[6]。Cuestas等人在2021年基于登记数据的队列研究中指出，虽然生存率随时间有所提高，但肾异常导致的肺发育不良患者的生存率仍较低[2]。尽管ECMO技术、新生儿重症监护和肾脏替代疗法取得了进展，但目前仍缺乏针对CAKUT新生儿的ECMO适用标准的共识。各机构在产前预后指标、排除标准和肾脏科参与度方面存在很大差异。本研究旨在评估多个新生儿中心在CAKUT患儿ECMO适用性方面的现有实践、临床阈值和多学科决策过程。更清楚地了解各机构的当前实践有助于制定共识指南、标准化护理并优化治疗效果。

**研究设计与范围**
我们进行了一项横断面在线调查，针对参与CAKUT患儿ECMO决策的医师。该研究通过北美学术和社区新生儿重症监护病房（NICU）的合作网络——儿童医院新生儿联盟（CHNC）进行协调。调查报告遵循了《调查研究报告清单》（CROSS）指南，以提高透明度和完整性[7]。

**参与者与招募**
符合条件的参与者包括参与管理危重患儿ECMO决策的新生儿科医师、儿科重症监护医师、儿科外科医师和儿科肾脏科医师。调查邀请通过CHNC网络发送给ECMO和肾脏焦点小组，以及儿科急性肺损伤和败血症研究者（PALISI）网络的子组——Pedi-ECMO小组。鼓励各机构的ECMO负责人将其调查链接分享给相关专业的同事，包括肾脏科医师、儿科外科医师和ECMO核心新生儿科医师。由于无法确定接收邀请的医生总数，因此无法计算响应率。参与是自愿的，鼓励同一机构的多名医生参与，以反映机构内部的差异。对于涉及机构内部实践的问题，会汇总医生的不同回答，并选择每个机构内的多数回答作为该机构的代表答案。完成调查即视为患者已自愿同意参与。

**调查工具设计**
调查由一个多学科工作组开发，包括新生儿科医师、重症监护医师、肾脏科医师和儿科外科医师，他们代表了CHNC ECMO和肾脏焦点小组的成员。调查内容经过CAKUT和ECMO管理专家的审查和验证。通过一个小样本组进行了试点测试，以确保问题的清晰度、相关性和可行性。根据反馈对问卷进行了修订，包括改进措辞、选项设置、分支逻辑和调查流程。调查还经过时间测试，以确保完成时间约为15-20分钟。

**调查内容**
调查分为两部分：普通执业医师部分和假设案例部分。普通执业医师部分包含28个核心问题，分为7个领域；假设案例部分包含4个临床情景。普通执业医师部分涵盖以下领域：参与者的特征和机构实践、产前筛查和预后指标、ECMO前的评估和适用标准、肾脏科的参与度、ECMO期间的肾脏替代治疗、撤管后的透析过渡以及机构和临床可行性。补充材料A提供了普通执业医师部分每个领域的完整问题列表。假设案例部分包括4个具有不同CAKUT表型、肺发育不良程度和合并症的临床情景。每个情景都包含有关ECMO适用性、动静脉（VA）与静脉-静脉（VV）模式选择以及提供或拒绝ECMO的理由的结构化问题。补充材料A详细介绍了每个临床情景和相关问题。

**数据收集**
调查结果通过REDCap平台在德克萨斯大学西南医学中心的加密服务器上收集，持续6周。未收集患者身份信息，所有回答均为匿名形式。收集电子邮件地址的目的是为了与部分完成或某些部分填写不完整的参与者进行后续联系，确保数据完整性，并在将来可能的研究中便于联系他们。

**结果测量**
主要结果是回答者在特定CAKUT诊断情景下是否建议使用ECMO的比例。次要结果包括使用特定排除标准的比例、是否利用产前和产后预后指标、是否报告肾脏科的参与情况，以及在ECMO期间是否提供综合肾脏支持治疗。

**数据分析**
数据分析采用基于调查的描述性方法。定量数据以频率和百分比分布的形式呈现，开放性回答被用来识别反复出现的话题。鉴于研究的探索性质，分析旨在描述实践模式而非验证统计假设。所有分析均在去标识化的回答基础上进行，以保护受访者隐私；电子邮件字段的存在并未影响分析结果。某些结果以个别参与者为基础呈现，而其他结果则根据调查项目的适当性以机构（中心）为基础呈现。已完成调查但回答不完整的样本被排除在最终分析之外，以确保数据的完整性和准确性。

**伦理批准**
本研究获得了德克萨斯大学西南医学中心机构审查委员会（IRB）和伦理委员会的批准（批准编号：STU20251149）。所有程序均符合机构和联邦研究指南。完成调查即视为患者已自愿同意参与。有关IRB/伦理委员会批准的更多细节见补充材料B。在最近有CAKUT-ECMO病例的12个中心中，有7个中心（58%）在ECMO插管后由于肾功能恶化而开始进行CKRT，而4个中心（34%）则是在同时进行ECMO治疗时开始CKRT的。在这些中心中有26名参与者 encounteringCAKUT-ECMO病例，他们提到了在ECMO期间实施KRT时面临的挑战：血液动力学不稳定（50%）、抗凝治疗（42%）、血管通路困难（23%）以及机构协议和工作人员的专业知识不足（27%）。KRT和抗凝方法的具体内容总结在表3中。

第6节：拔管和ECMO后的透析过渡
在26名有CAKUT-ECMO病例的参与者中，有9人（35%）考虑在ECMO期间或之后放置腹膜透析管以方便拔管后立即进行透析。19名（73%）受访者表示，在拔管时放置上腔静脉导管是他们选择的透析通路。然而，13名（50%）参与者报告说，腹膜透析是最常见的长期透析方式。在从ECMO过渡到透析过程中遇到的主要障碍包括血液动力学不稳定（50%）、透析通路并发症（50%）和多器官功能障碍（42%）。

第7节：机构性和临床可行性
在总共42个中心中，只有5个中心（12%）制定了针对患有CAKUT的新生儿的ECMO使用明确协议，而6个中心（14%）表示目前正在制定相关指南。99名参与者提到，在CAKUT患儿中实施ECMO面临的主要挑战包括疾病异质性（79%）、预后不确定性（66%）以及高死亡率（59%）。

关于假设案例的部分
在假设案例的研究中，共有77%（91/118）的参与者提供了完整回答，其中包括71名新生儿科医生、6名儿科重症监护专家、8名儿科肾脏病专家和6名儿科外科医生，代表了总共38个中心。不完整的回答被排除在分析之外。在不同的临床案例中，决策过程有所不同。案例1描述的是一名因后尿道瓣膜导致中度梗阻性肾病的新生儿，83%的参与者认为ECMO是合适的治疗选择。案例2描述的是一名因双侧肾缺如导致严重内在性肾病的患儿，只有10%的参与者认为ECMO是合适的治疗选择。案例3描述的是一名双囊肾患儿，导致中度内在性肾病，77%的参与者会考虑使用ECMO。案例4描述的是一名21三体综合征患儿，伴有输尿管肾盂连接处梗阻，导致中度至重度梗阻性肾病，43%的参与者会考虑使用ECMO。关于是否使用ECMO、首选的ECMO模式以及特定情况下的决策模式，在表4中进行了总结。

讨论
这项多中心调查显示，在CHNC和非CHNC机构的新生儿中，对于CAKUT患儿的ECMO适用标准、产前预后评估和ECMO期间的肾管理存在差异。ECMO的适用标准和启动时机可能因NICU的不同而大相径庭，取决于机构的协议、临床培训和个人判断。一些经验丰富的医生和高流量ECMO中心可能会更倾向于对CAKUT相关并发症使用ECMO，而一些遵循更严格指南的中心则可能限制其使用。这可能导致患者选择的巨大差异，从而影响治疗结果——一些可能从ECMO中受益的患者在更为保守的治疗方案中可能得不到足够的治疗，反之亦然。虽然关于先天性膈疝和其他新生儿呼吸系统疾病的ECMO使用情况已有大量研究，但关于CAKUT异常的ECMO使用数据仍然缺乏[5]。这种知识空白以及不同机构间ECMO实践的差异强调了标准化和合作的必要性。产前指标和测量方法可能有助于预测CAKUT患者的肺发育不良、肾功能和出生后生存情况的严重程度[5, 10]。在我们的调查研究中，羊水过少和观察到的肺容量与预期肺容量比是最常见的影响ECMO适用性决策的产前发现。然而，这两者都不被视为绝对禁忌症。实际上，只有大约11%（95名参与者中的10名）会将羊水过少作为ECMO的绝对禁忌症。此外，有31名（33%）参与者在ECMO决策过程中完全没有考虑产前指标。这种差异反映了已发表的研究结果的有限性以及该患者群体中肺预后和肾功能之间的复杂相互作用[1, 2, 6]。
Vincent等人最近的一项回顾性研究描述了一组23名新生儿，其中7名（30%）需要ECMO支持。在这些接受ECMO治疗的新生儿中，86%（p=0.026）在妊娠26周时被发现羊水过少，其中29%的患儿在出院前存活[5]。另一项回顾性研究由Short等人进行，他们描述了一组5名需要ECMO支持的CAKUT患儿，存活率为80%。唯一一名未存活的患儿在妊娠28周前被诊断为羊水过少，并伴有难治性肺动脉高压[4]。类似地，Baudin等人报告称，在妊娠32周前诊断出羊水过少与先天性肾病的死亡率显著增加有关[10]。虽然像肺容量、羊水状态和羊水过少发生时的妊娠年龄这样的产前参数可能在某些中心影响ECMO的决策，但在我们的研究中，只有少数参与者将这些因素纳入ECMO适用性的考虑范围，而且关于妊娠年龄的阈值各中心的报告差异很大。这种缺乏共识的情况突显了进一步研究以更好地评估CAKUT患儿的预后指标和预测其生存结果的必要性，也许还需要开发出一个分层模型来为患者及其家长提供咨询。

在我们的研究中，双侧肾缺如是最常见的排除ECMO的肾部诊断原因。其他肾脏异常的决策是通过个体化的多学科讨论来决定的。令人惊讶的是，41%的医生会考虑对所有肾脏异常情况（包括双侧肾缺如）使用ECMO。这可能表明，经验更丰富、ECMO使用量更大的中心更有可能考虑这些情况。多项研究表明，与内在性肾病相比，梗阻性泌尿系统疾病可能会带来更高的生存率[2, 6, 10]。然而，研究也显示，内在性肾病的婴儿预后较差，尤其是双侧肾缺如的婴儿死亡率更高[10, 11]。在调查的假设案例部分，只有10%的参与者会在案例2（羊水过少和双侧肾缺如）的情况下尝试使用ECMO。尽管如此，由于存活率数据的有限、预后的不确定性以及伦理困境和缺乏明确的指导原则，医生和中心对CAKUT异常是否适用ECMO的共识仍然存在分歧。

出生后的评估可能比产前指标对确定ECMO的适用性有更大的影响。这些因素可能包括（但不限于）出生体重、呼吸功能是否充足以及肾脏的临床参数。Bagdure等人报告称，在ECMO插管时的出生体重是影响CAKUT患者存活率的唯一独立预测因素[6]。我们的研究发现，各中心之间对于CAKUT-ECMO排除的出生体重截止值存在显著差异。虽然最普遍的答案是出生体重<2.0公斤，但这一标准范围从<1.6公斤到<2.5公斤不等。对于呼吸临床参数的回答也各不相同。然而，大多数参与者同意，PaCO2水平最高超过100 mmHg且动脉血氧饱和度最低低于70%的患者不太适合接受ECMO。这些临床选择标准可能受到先天性膈疝患儿的研究结果的影响，这些研究表明即使有ECMO支持，这些患儿的生存率仍然较低[12, 13]。

儿科肾脏病专家在早期决策中的作用也存在着显著差异。一些中心在婴儿出生后24-48小时内就会邀请肾脏病专家参与，而其他中心则只在ECMO开始后才介入。这种差异可能会影响ECMO期间的液体管理和ECMO后的KRT计划。值得注意的是，早期引入肾脏病专家被认为可以改善治疗效果，但目前许多机构还没有关于CKRT启动、抗凝策略和拔管计划的正式协议。

操作和伦理方面的考虑也存在差异。没有明确协议的机构通常依赖于个案决策，这可能导致护理的一致性不足、决策时间延长以及ECMO作为治疗手段的获取不平等。伦理挑战——特别是关于治疗无效的认知、家长要求进行最大程度干预以及预期的长期并发症——是一个共同的主题。

我们研究中的假设案例提供了评估参与者根据诊断、临床表现严重程度和客观临床数据对ECMO适用性反应的机会。医生对于梗阻性肾病的ECMO适用性比对于具有相似临床表现的内在性肾病的ECMO适用性更倾向于同意。我们的调查结果显示，即使是在那些会选择与家属讨论舒适治疗的医生中，如果家长坚持要求最大程度的干预或不存在其他遗传综合征和异常情况，大多数医生仍会考虑尝试ECMO。这种差异反映了伦理困境以及存活率数据的缺乏，这使得医生难以就ECMO支持的CAKUT患儿的生存结果向家属提供明确建议。然而，对于那些选择与家属讨论舒适治疗的医生来说，当临床诊断从梗阻性肾病（案例1）变为内在性肾病（案例3），再到加上遗传综合征（21三体综合征）（案例4）时，考虑使用ECMO的意愿进一步降低。预期的是，很少有医生会对双侧肾缺如伴严重肺动脉高压的情况考虑使用ECMO。此外，为案例2（双侧肾缺如伴严重肺动脉高压）和案例4（UPJ梗阻伴21三体综合征）提供ECMO的提供者来自那些对所有CAKUT异常患者都提供ECMO支持的机构。调查没有收集各中心的年ECMO病例数量数据，因此无法根据中心规模对答案进行分层。参与者之间在ECMO模式的选择上没有显著差异，这可能是由于机构和个人实践偏好造成的。提供ECMO的最常见原因包括有机会进行液体清除、ECMO支持可能改善呼吸和血液动力学状态，以及梗阻性泌尿系统疾病可能对CAKUT患儿有益。

专家们普遍有兴趣至少尝试为各种CAKUT表型提供ECMO支持，通常是在个体化的多学科讨论框架下进行。然而，这种兴趣伴随着临床阈值、风险承受能力和机构政策的巨大差异，这表明缺乏一个统一的决策指南。也许可以通过一个结构化的方法，例如涉及参与机构的多学科专家的改良德尔菲流程，来确定共识、定义最佳实践并确定研究重点。将调查结果与多中心队列的现有结果数据结合起来，将进一步为基于证据的共识建议提供信息，并最终制定标准化实践指南。

尽管有这些发现，但仍需承认这项研究的几个局限性。由于调查是通过listservs分发的，无法获取所有接收者的名单，因此无法计算符合条件的参与者数量，也无法计算响应率。此外，自愿参与可能会引入选择偏差，因为对CAKUT-ECMO有更多经验和兴趣的中心可能会更有可能回应。

总的来说，这些发现强调了关于CAKUT患儿ECMO使用的数据匮乏，以及迫切需要制定规范的、基于证据的ECMO使用指南。这样的指南可以帮助更好地定义产前肺和肾的预后数据，增强与家长的沟通能力，明确排除标准，确定KRT的最佳时机和方式，并明确儿科肾脏病专家在ECMO决策中的角色。特别是那些按CAKUT亚型、肺发育不良的严重程度和肾预后来分层结果的多中心结果研究，对于制定这些建议至关重要。