癌症患者中抗体药物偶联物（ADC）引起的恶心和呕吐（ADCINV）的发生率

《Supportive Care in Cancer》：Prevalence of antibody drug conjugated–induced nausea and vomiting (ADCINV) in patients with cancer

　　摘要
引言
抗体-药物偶联物（ADC）已成为跨疾病部位系统治疗的重要组成部分。迄今为止，尚未有关于ADC引起的恶心和呕吐的可靠汇总发病率估计。建立此类估计对于确定ADC引起的恶心和呕吐（ADCINV）是否构成一个需要进一步研究止吐预防措施的临床问题至关重要。我们的目标是报告文献中报告的ADCINV的发病率。

方法
从数据库建立至今，对Medline、Embase、Cochrane CENTRAL和Web of Science进行了系统搜索，截止日期为2025年9月24日。如果文章在摘要中报告了由于ADC在癌症治疗中引起的恶心和/或呕吐，则将其纳入研究范围。报告了汇总发病率，并按ADC类型进行了亚组分析。根据年龄和性别进行了荟萃回归分析。进行了质量评估，I型错误设置为0.05。

结果
共纳入了209项研究，涉及15,493名患者。39%（95%CI，36–42%）的患者出现任何程度的恶心，26%（95%CI，23–29%）的患者出现任何程度的呕吐。年轻患者更容易出现恶心；每增加10岁，恶心发生率降低12%。具有更高致吐性的ADC包括曲妥珠单抗deruxtecan、萨西珠单抗govitecan、布伦妥昔单抗vedotin和帕特鲁单抗deruxtecan。较低致吐性的药物包括disitimab vedotin、telisotuzumab vedotin和rovalpituzumab tesirine。

讨论
这是首次报告各种ADC引起的ADCINV发病率的研究。这是一种与化疗引起的恶心和呕吐相似的常见不良反应，应被视为具有临床相关性，并需要进一步研究以帮助制定最佳止吐策略。

引言
抗体-药物偶联物（ADC）已成为跨疾病部位系统治疗的重要组成部分。迄今为止，尚未有关于ADC引起的恶心和呕吐的可靠汇总发病率估计。建立此类估计对于确定ADC引起的恶心和呕吐（ADCINV）是否构成一个需要进一步研究止吐预防措施的临床问题至关重要。我们的目标是报告文献中报告的ADCINV的发病率。

方法
从数据库建立至今，对Medline、Embase、Cochrane CENTRAL和Web of Science进行了系统搜索，截止日期为2025年9月24日。如果文章在摘要中报告了由于ADC在癌症治疗中引起的恶心和/或呕吐，则将其纳入研究范围。报告了汇总发病率，并按ADC类型进行了亚组分析。根据年龄和性别进行了荟萃回归分析。进行了质量评估，I型错误设置为0.05。

结果
共纳入了209项研究，涉及15,493名患者。39%（95%CI，36–42%）的患者出现任何程度的恶心，26%（95%CI，23–29%）的患者出现任何程度的呕吐。年轻患者更容易出现恶心；每增加10岁，恶心发生率降低12%。具有更高致吐性的ADC包括曲妥珠单抗deruxtecan、萨西珠单抗govitecan、布伦妥昔单抗vedotin和帕特鲁单抗deruxtecan。较低致吐性的药物包括disitimab vedotin、telisotuzumab vedotin和rovalpituzumab tesirine。

讨论
这是首次报告各种ADC引起的ADCINV发病率的研究。这是一种与化疗引起的恶心和呕吐相似的常见不良反应，应被视为具有临床相关性，并需要进一步研究以帮助制定最佳止吐策略。

引言
恶心和呕吐是系统治疗中最令人困扰的不良反应之一，会影响生活质量，甚至导致治疗不依从[1]。文献中通常报告恶心和呕吐的总阶段（0至120小时），以及治疗开始后的三个阶段：(i) 急性期，在最初的24小时内发生；(ii) 延迟期，在24至120小时内发生；(iii) 长延迟期，在120小时后发生[2]。化疗引起的恶心和呕吐（CINV）在过去几十年中已得到广泛研究。不同的化疗药物具有不同的致吐性；高致吐性药物（HEC）包括顺铂和阿霉素/环磷酰胺组合（呕吐风险>90%的患者），中等致吐性药物（MEC）包括多柔比星和卡铂（呕吐风险30–90%）[3]。尽管有指南推荐使用止吐预防措施，患者仍然会出现CINV。在接受HEC的患者中，四分之一（24%）在急性期出现CINV，一半（49%）在延迟期出现，三分之一（31%）在长延迟期出现[2]。在接受MEC的患者中，不到十分之一（7%）在急性期出现CINV，超过三分之一（38%）在延迟期出现，四分之一（24%）在长延迟期出现[2]。因此，数十年的研究集中在开发和测试用于预防的止吐药物上[4]。近年来，抗体-药物偶联物（ADC）成为系统癌症治疗的一个重要创新[5]。通过将单克隆抗体与细胞毒性载荷结合，ADC能够更针对性地传递化疗药物，提高疗效，同时可能限制全身毒性[6]。ADC的血液学和代谢安全性特征已经得到了很好的描述，但恶心和呕吐的负担尚未得到充分表征[7]。迄今为止，尚未有关于ADC引起的恶心和呕吐（ADCINV）的可靠汇总发病率估计。

本研究的目的是系统总结所有关于ADC在癌症治疗中的已发表的原始研究，以总结ADCINV的发病率。

方法
这是一项系统评价，已在PROSPERO（CRD420251156227）上前瞻性注册。

结果
主要结果是接受ADC治疗的患者中ADC引起的恶心和呕吐的发病率。次要结果是定义为CTCAE评分工具分级≥3的严重恶心和严重呕吐的发病率[8]。

搜索策略
与信息专家（RF）共同制定了全面的搜索策略，并在Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）和Web of Science中从数据库建立至今进行了搜索，截止日期为2025年9月24日。搜索策略结合了控制词汇和自由文本术语，涵盖了(i) 恶心和呕吐，以及(ii) 用于癌症治疗的抗体药物偶联物，包括个别药物的商标名和通用名。从美国国立卫生研究院的在线数据库中记录了批准用于癌症治疗的ADC（2025年8月20日访问[9]）。搜索范围限于人类研究。完整的搜索策略见附录。

资格标准
所有搜索结果都经过了两阶段筛选。在第一阶段（标题和摘要）筛选中，如果研究报道了使用ADC治疗癌症并提供了关于恶心和/或呕吐的数据，则有资格进行进一步筛选。在第二阶段（全文）筛选中，如果研究是原始研究文章，则将其纳入；综述文章、评论和社论被排除。当多篇出版物报道同一基础研究时，纳入患者数量最多的出版物。如果个别研究可以独立获取，则排除汇总分析。

筛选工作由两个人独立进行。一名审查员（DZ）开发了一个软件环境，使用ChatGPT-5的大型语言模型（LLM）根据规定的资格标准处理搜索结果。ChatGPT-5被提供了摘要（在第一阶段）和全文文章（在第二阶段），并系统提示其提取与该研究相关的特定数据字段。LLM以JSON格式返回提取的数据，以及相应的推理摘要和置信度分数（低、中、高）。之前使用类似的方法，其敏感性和特异性与人类审查员相当[10]。同时进行了独立的人类筛选（RC）。LLM辅助和人类筛选结果之间的差异进行了联合审查。人类审查员检查了模型的推理输出，并在必要时进一步询问ChatGPT以澄清其决策逻辑。如果无法达成一致，则由第三名审查员（LE）协助讨论并达成共识。

数据提取
对于每项纳入的研究，我们记录了研究设计、患者人口统计学特征（年龄、性别、癌症类型）、调查的ADC、止吐预防措施的使用以及我们预先指定的主要和次要结果。主要和次要结果是根据整个研究期提取的，而不是根据急性期、延迟期、长延迟期或总体阶段的止吐终点提取的，因为这些信息在基础研究中不可用。数据提取同样由两个人独立进行（DZ，RC），并在需要时由第三名审查员（LE）参与解决分歧。

质量评估
根据研究设计对研究进行了质量评估。观察性研究使用Cochrane Risk of Bias in Non-randomized Studies of Exposures（ROBINS-E）[11]进行评估，而干预性研究则使用Risk of Bias in Non-randomized Studies of Interventions（ROBINS-I）[12]或Cochrane Risk of Bias工具版本2（RoB 2）[13]进行评估。质量评估使用robvis[14]直观呈现。

数据合成
对研究和患者特征进行了描述性合成。生成了特定研究的发病率估计的森林图。根据研究样本大小，使用随机效应模型计算了每个结果的汇总发病率及相应的95%置信区间（95%CI）。进行了留一法分析，以确定是否有任何研究对汇总发病率有显著影响。如果有多项研究报道了某个结果，则按ADC类型进行了亚组分析。根据研究的平均年龄、报告为女性的参与者百分比、研究中的患者数量和研究的中位随访时间进行了荟萃回归。I型错误设置为0.05。所有分析均使用Stata18.0 BE进行。

结果
通过数据库搜索共识别出5714篇参考文献。去除重复项后，4669篇参考文献通过了第一阶段筛选。共有517篇全文文章通过了第二阶段筛选。最终，有209项研究[15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,162,163,164,165,166,167,168,169,170,171,172,173,174,175,176,177,178,179,180,181,182,183,184,185,186,187,188,189,190,191,192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,203,204,205,206,207,208,209,210,211,212,213,214,215,216,217,218,219,220,221,222]被纳入本综述（图1）。

图1
表1报告了各个研究的特征。其中84项（41%）是国际试验。在单国研究中，62项（30%）来自美国，35项（17%）来自中国，5项（2%）来自日本，英国、意大利和澳大利亚各2项（1%）。在报告主要癌症部位的152项研究中，研究最多的癌症部位组是淋巴瘤和骨髓瘤（n=55，36%），其次是乳腺癌（n=30，20%）、肺癌（n=17，11%）、泌尿生殖系统（n=17，11%）和胃肠道（n=16，11%）。所有研究共有15,493名患者。每项研究的平均患者数为74人（标准差99）。每项研究中确定为女性的患者平均比例为53%（标准差27%）。超过三分之二的研究（n=145，69%）纳入了之前接受过系统治疗的患者。十分之一（n=22，11%）的研究将ADC与其他系统治疗联合使用。只有五项研究明确报告使用止吐预防方案——两项报告使用了5-HT3受体拮抗剂，三项报告使用了类固醇。平均随访时间（n=51项研究）的中位数为11.4个月。

表1 研究特征
大多数研究（n=175，84%）是非随机干预性研究。10项（5%）是随机对照试验。其余为观察性研究。质量评估总结见图2，详细信息见附录表2。

图2
纳入研究的质量评估。(2.1) 干预性非随机研究。(2.2) 干预性随机研究

共有159项研究报告了恶心的发病率。39%（95%CI，36–42%）的患者出现任何程度的恶心（图3(3.1)；I2=89%）。不同ADC之间的差异（附录图5）。相对恶心风险较高的ADC包括帕特鲁单抗deruxtecan（59%，n=4）、曲妥珠单抗deruxtecan（55%，n=4）、萨西珠单抗govitecan（51%，n=8）和布伦妥昔单抗vedotin（47%，n=19）。相对恶心风险较低的ADC包括disitimab vedotin（28%，n=4）、telisotuzumab vedotin（22%，n=5）、rovalpituzumab tesirine（19%，n=4）和belantamab mafodotin（6%，n=3）（表2）。癌症部位之间存在一些差异，但不显著（附录图6(4.1)；p=0.06）。老年患者的恶心发生率较低（附录图6(4.2)；p<0.001）；每增加10岁，恶心发生率降低12%。女性患者可能面临更高的ADCINV风险（附录图6(4.3)；p=0.072）。此外，随访时间较长的研究报告的恶心发生率较高（附录图6(4.5)；p=0.035）。

图3
表2 抗体药物偶联物的致吐性

表2 报告了严重恶心发病率的84项研究。1%（95%CI，0–1%）的患者出现严重恶心（图3(3.2)；I2=11%）。在不同ADC、主要癌症部位、年龄、患者数量或研究随访时间上，任何亚组分析之间均无显著差异（附录图7–8）。有82项研究报道了呕吐的患病率。26%（95%置信区间，23–29%）的患者出现了不同程度的呕吐（图4(4.1)；I2 = 87%）。不同抗体药物（ADCs）之间的患病率存在差异（见附录图9）。相对呕吐风险较高的ADC药物包括cofetuzumab pelidotin（38%）和BL-B01D1（35%），而loncastuximab tesirine（19%）和datopotamab deruxtecan（21%）的呕吐发生率较低。不同原发癌症部位的患病率也有所不同，妇科患者的呕吐发生率较高（见附录图10(8.1)，39%）。年龄、性别、纳入的患者数量以及研究随访时长对其没有影响（见附录图10(8.2–8.5)）。

图4：该图像的替代文本可能是通过人工智能生成的。

关于严重恶心（4.1）和呕吐（4.2）的患病率，有59项研究进行了报道。1%（95%置信区间，0–2%）的患者出现了严重呕吐（图4(4.2)；I2 = 45%）。在不同ADC药物、原发癌症部位、年龄、性别、患者数量或研究随访时长方面，各亚组分析均无明显差异（见附录11–12）。

讨论：据我们所知，这是首次对ADC诱导的恶心呕吐（ADCINV）进行汇总分析的报告。我们发现，总体上39%的患者出现了恶心症状，26%的患者出现了呕吐症状。严重恶心和呕吐的患病率为1%。

对于接受高度致吐性化疗的患者，ADCINV的患病率报告为25–50%；即使采取了止吐预防措施，接受中度致吐性化疗的患者的患病率也高达40%，这与我们综述中观察到的恶心和呕吐发生率相当[2]。虽然大多数纳入本综述的试验并未报告使用止吐预防措施，但有小部分试验提到ADC药物与其他系统疗法联合使用。本研究表明ADCINV的患病率为26–40%，这表明这是一个需要进一步研究的显著不良反应问题，应据此调整止吐预防方案。

在ADCINV领域仍有很大的研究空间。此处呈现的数据并未按照急性、延迟性或长期延迟性等时间阶段进行细分。这是可以理解的，因为临床试验的目的不仅仅是关注ADCINV。然而，在未来的研究中，应努力将ADCINV分为急性、延迟性和长期延迟性等不同时间阶段。此外，未来还可以探讨使用补救止吐药的问题，这一方面在ADCINV研究中尚未得到充分研究。

与传统化疗不同，尽管数十年的研究已经定义了致吐风险并制定了相应的止吐预防指南，但目前尚无针对ADCINV的具体指导[3, 4]。ADC药物被纳入了致吐分类体系中，但可能需要对其进行单独的研究。目前尚不清楚ADC药物是否触发与传统化疗相同的中枢性和胃肠道性致吐机制，以及是否适用相同的预防和补救措施。

我们的研究结果表明，不同ADC药物之间的ADCINV可能存在差异。基于现有的汇总数据，可以初步构建一个基于相对致吐潜力的框架。如果对各种ADC药物进行致吐性评估，并将其分为高/中/低致吐风险类别（其中高风险/低风险药物的患病率超过汇总均值的2个标准差），可以制定一个初步的致吐风险等级框架（表2）：trastuzumab deruxtecan（55%）、sacituzumab govitecan（51%）和brentuximab vedotin（47%）的致吐风险高于disitimab vedotin（28%）、telisotuzumab vedotin（22%）和rovapituzumab tesirine（19%）。尽管这些基于不同预防措施的初步分类尚未与HEC/MEC/LEC等既定风险等级相对应，但它们可能为未来制定ADC特异性致吐风险分类提供基础。未来的研究可以进一步探讨ADCINV之间的差异，并评估补救止吐药的使用。

与传统化疗相比，目前尚未针对ADCINV制定具体的指导措施[3, 4]。尽管ADC药物已被纳入致吐分类体系，但它们可能需要单独进行研究。目前尚不清楚ADC药物是否通过相同的机制引发恶心和呕吐，也不清楚相同的预防和补救措施是否适用。

我们的结果提示，不同ADC药物之间的ADCINV可能存在差异。基于现有的汇总数据，可以初步构建一个基于相对致吐潜力的框架。如果针对各种ADC药物的致吐性进行评估，并将其分类为高/中/低风险，那么那些被认为具有高或低致吐风险的药物的患病率应超过汇总均值的2个标准差。这样的框架有助于未来制定具体的致吐风险等级。未来的研究还可以探讨ADCINV之间的差异，并进一步评估致吐风险，从而为止吐预防措施的研究提供依据。

此外，目前还没有关于ADCINV预测因素的研究，这也在意料之中，因为这一现象只是最近才被广泛关注。我们的结果表明，某些患者可能面临更高的ADCINV风险，例如年龄较大的患者恶心发生率较低——每增加10岁，恶心患病率降低12%。女性患者也可能处于更高风险中。与CINV相似，年轻、女性且有恶心/呕吐病史的患者CINV风险更高[224, 225]，因此识别ADCINV高风险患者并提供适当的预防措施同样重要。

本综述具有优势和局限性。优势包括采用前瞻性注册的研究设计、跨多个数据库的全面搜索策略、以及通过人工审核者和大型语言模型辅助的环境进行双重独立数据提取。质量评估过程也透明公开。局限性包括各研究中恶心和呕吐报告的异质性较大，以及临床试验中止吐预防措施的记录不统一且不够规范。此外，许多研究因评估过于保守而被认为是高偏倚风险的，且往往缺乏满足Cochrane透明报告标准的详细信息。例如，在ROBINS-I评估中，领域1和领域7存在问题，因为观察性研究的统计计划往往没有预先报告，也没有严格详细的步骤来控制所有可能的混淆因素。然而，这主要涉及研究的整体设计和统计分析方法；偏倚问题可能并不直接归因于恶心和呕吐这一不良反应结果。最后，筛选标准要求论文摘要明确报告恶心和/或呕吐情况，但可能还有其他试验也将恶心和/或呕吐作为副作用进行报告。一些具有里程碑意义的试验报告的恶心（70%）和呕吐（223, 226）发生率显著较高。遗憾的是，不可能对所有已进行的试验进行全面审查，因此最佳做法是选择摘要中提到恶心情况的文章进行纳入。尽管如此，这些研究仍形成了大量的数据积累。

需要注意的是，这些恶心/呕吐发生率是在ADC治疗期间观察到的，但不一定具有单向因果关系；可能存在其他同时使用的疗法、疾病负担或辅助药物也导致了恶心/呕吐。因此，这些结果应视为假设生成的，提示ADCINV是一个需要进一步研究的常见问题。

我们的发现对临床医生和研究人员具有重要意义。对于临床医生而言，应预期ADCINV（尤其是恶心）是常见的不良反应，并与患者进行讨论。与化疗类似，预防性止吐策略可以提高患者的耐受性、依从性和生活质量。目前还没有专门针对ADCINV的指导指南，部分ADC药物根据其致吐特性被归类为与其他化疗药物一起考虑[4]。对于研究人员来说，未来的研究应使用标准化的阶段定义来记录恶心和呕吐情况，并评估不同ADC药物及患者个体风险因素对这些症状的影响。在此基础上，可以制定初步的指南以指导未来的临床实践。

总之，ADCINV是一种常见且具有临床意义的毒性反应，与CINV类似。需要进一步的研究来明确不同阶段的恶心和呕吐情况，根据致吐特性对ADC药物进行分类，研究患者相关的个体风险因素，并最终制定最佳的管理策略。