综述：基于超声与神经免疫标志物的慢性肌腱病个性化治疗：一项叙述性综述

《Discover Neuroscience》：Personalized treatment of chronic tendinopathy using ultrasound and neuroimmune markers: a narrative review

　　

摘要 引言：慢性肌腱病影响约30%的肌肉骨骼门诊患者，尽管现有多种干预手段，治疗效果仍不一致。这种变异性源于缺乏基于潜在病理生理学将个体患者与最佳治疗相匹配的验证框架。本综述旨在综合关于慢性肌腱病超声成像生物标志物、神经免疫机制和介入治疗的现有证据，并提出一个临床适用的框架，整合超声表型分析与神经免疫评估，以指导个性化治疗选择。 方法：通过2025年12月对PubMed、Scopus和Web of Science进行了系统性文献检索。纳入了检查慢性肌腱病超声/弹性成像、神经免疫机制或治疗干预的研究。采用叙述性综合方法对证据进行定性综合，围绕超声表型、神经免疫机制及按临床表型分层的治疗疗效进行组织。 结果：剪切波弹性成像(SWE)显示出优于传统B超的诊断准确性（灵敏度87.5%）和治疗监测能力（灵敏度81.3%），而常规B超的治疗监测灵敏度仅为3.1%。新兴证据表明显著的神经免疫参与，73%的慢性病例存在新生神经支配(neoinnervation)，并表现为条件性疼痛调节(conditioned pain modulation)减弱的中枢疼痛处理改变。治疗效果因部位和患者表型存在显著差异，富血小板血浆(PRP)在外侧上髁炎(lateral epicondylosis)和髌骨肌腱病中表现优越，而体外冲击波疗法(ESWT)则表现出依赖部位的疗效。与单纯运动相比，疼痛神经科学教育(PNE)结合运动在疼痛（加权均数差 ?2.09/10）、功能障碍和恐动症(kinesiophobia)方面有更大改善。 结论：提出了一个三表型框架：机械退行性型（高应变负荷方案）、血管神经源性型（神经调节干预）和中枢敏化主导型（疼痛神经科学教育与分级活动）。这种基于机制的(method-based)方法将临床决策从模式驱动转变为表型驱动的治疗选择。需要通过随机对照试验进行前瞻性验证，以确定超声-神经免疫引导的治疗匹配是否能改善临床结局，并加速肌腱病管理向精准医疗的过渡。

1 引言

肌腱病是临床实践中最常见且具有挑战性的肌肉骨骼疾病之一，影响着约30%的肌肉骨骼门诊就诊率。尽管偏心运动(eccentric exercise)、体外冲击波疗法(ESWT)、富血小板血浆(PRP)等治疗手段众多，但治疗结果仍不一致。这种治疗上的不可预测性源于临床实践中的一个根本空白：缺乏基于潜在病理生理学的验证框架来为患者匹配最佳治疗。重要的是，慢性肌腱病不应仅被概念化为孤立的肌腱变性，而应被视为嵌入更广泛肌-腱单元(muscle-tendon unit)和运动链(kinetic chain)中的负荷依赖性炎症和神经源性疾病。目前的挑战在于组织结构病理学改变与临床症状之间的脱节，前瞻性研究表明，治疗后超声显示的肌腱结构可以恢复正常，但结构改善与症状缓解之间并无关联。这挑战了仅针对组织病理学就能解决症状的假设。近年来，超声技术特别是剪切波弹性成像(SWE)的进步显示出优于传统B超的诊断准确性，同时新兴证据揭示慢性肌腱病不仅涉及局部组织病理学，还包含显著的神经免疫机制，如73%病例中存在的新生神经支配(neoinnervation)和条件性疼痛调节(CPM)减弱的中枢疼痛处理改变。然而，这些影像学和生物学进展仍处于孤岛状态，缺乏整合的临床方法来指导个性化治疗选择。

2 方法

本研究通过2025年12月对PubMed、Scopus和Web of Science数据库进行了系统性文献检索，检索策略结合了受控词汇和关键词，涵盖“肌腱病”、“超声”、“剪切波弹性成像(SWE)”、“神经免疫”、“中枢敏化”等术语。纳入标准包括关注人类慢性肌腱病、检查超声或弹性成像、神经免疫机制或治疗干预的研究。由于研究设计、人群和结果指标存在异质性，无法进行Meta分析，因此采用叙述性综合方法对证据进行定性综合。数据提取围绕三个分析主题进行：(1) 超声表型和成像生物标志物，(2) 慢性肌腱病的神经免疫机制，(3) 按临床表型分层的治疗疗效。研究质量使用Cochrane偏倚风险工具、纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)和AACODS清单进行评估，并使用GRADE标准对关键结论的证据强度进行分级。基于综合证据，开发了一个概念框架，提出了三种不同的超声-神经免疫表型，并根据影像学特征和神经免疫谱图为每种表型制定了治疗建议。

3 治疗选择困境

当前肌腱病管理的现状是治疗方法繁多，但缺乏明确的患者-治疗匹配指导。网络Meta分析表明多种干预措施有效，但不同研究间的结果存在差异。这种变异性表明治疗成功取决于适当的患者选择，而这一过程目前主要由临床直觉而非客观生物标志物指导。此外，肌腱并非孤立运作，而是作为肌-腱单元的一部分嵌入更广泛的运动链中。肌肉张力失衡、触发点、姿势过载和筋膜连续性都会影响肌腱的负荷分布。延迟或不恰当的治疗，无论是活动性表型的 Under-treatment 还是中枢敏化患者的手术 Over-treatment，都代表了显著且可能可避免的不良事件，这凸显了基于机制的治疗选择框架的临床和经济价值。

3.1 超声成像生物标志物

传统超声参数（如肌腱厚度、回声性和多普勒信号）在肌腱病诊断中具有既定作用，但在治疗选择方面效用有限。高频超声探头使得对肌腱-骨连接处(TBJ)和腱旁组织(paratenon)的评估更加精确，这两个结构的神经支配比肌腱组织本身更丰富，可能是慢性肌腱病的重要疼痛发生器。剪切波弹性成像(SWE)代表了重大进步，提供了与临床症状强相关(r = 0.80)的组织力学特性定量评估。症状性肌腱的平均SWE值(60.3 kPa)显著低于健康肌腱(185 kPa)。至关重要的是，SWE检测治疗效应的灵敏度(81.3%)远高于B超(3.1%)，表明其在监测治疗反应和指导治疗调整方面的潜力。需要注意的是，SWE值受姿势、负重状态和肌-腱单元加载状态的显著影响，标准化采集参数对于减少测量变异性和避免表型误分类至关重要。降低的SWE值可能表明早期反应性软化或慢性退行性紊乱，而症状性肌腱中保留或升高的SWE可能提示主要是神经源性或中枢性疼痛贡献。多模态超声评估（结合灰度特征、血流动力学参数和弹性成像）在评估治疗结果方面显示出前景。

3.2 神经免疫维度：肌腱病中的中枢敏化

新兴证据挑战了肌腱病纯粹是外周组织疾病的传统观点。与对照组相比，跟腱病患者表现出减弱的条件性疼痛调节(CPM)，表明中枢疼痛处理发生了改变。系统评价发现，肩袖、肘外侧和髌骨肌腱病中存在神经系统敏化证据，局部和远处压力痛阈降低——后者提示中枢敏化。临床意义重大，较高的中枢敏化量表(CSI)评分与肘外侧肌腱病疼痛强度增加相关，焦虑和抑郁等心理因素与疼痛结果密切相关。重要的是，未能响应常规治疗的持续性肌腱病患者，在纳入针对中枢疼痛机制（包括关节松动术、疼痛神经科学教育(PNE)和有氧运动）的干预后显示出临床显著改善。在组织层面，慢性肌腱病涉及新生神经支配(neoinnervation)和神经生物标志物（如PGP 9.5、P物质、CGRP）的上调，其中腱旁组织在76.9%的病例中起关键作用。然而，应注意像CSI这样的自我报告问卷可能更多反映的是心理性过度警觉而非典型的中枢敏化，因此应将其解释为中枢敏感性综合征的筛查工具。

3.3 介入治疗的作用机制

理解现有干预措施的作用机制对于合理选择治疗至关重要。ESWT通过机械转导(mechanotransduction)发挥多种生物学效应，包括对伤害感受器的直接抑制作用、刺激愈合和调节炎症。ESWT增加细胞因子和生长因子的表达，导致炎症减轻、新生血管形成、细胞增殖以及背角血清素增加从而产生疼痛信号的下行抑制。然而，ESWT的疗效因肌腱部位而异，高质量证据表明ESWT对足底筋膜炎的疼痛和功能有显著效果，但对于髌骨和跟腱病变的效果与安慰剂相比证据较低至中等。这种部位依赖性疗效强调了基于表型而非统一应用的治疗选择的必要性。PRP通过多种途径发挥治疗作用：血小板黏附分子促进止血和细胞募集；免疫调节减少促炎细胞因子并有利于M2巨噬细胞极化；血管生成支持血管重塑；血清素介导的通路有助于镇痛。PRP增加细胞增殖、迁移、活力和胶原生成。然而，临床疗效也因部位而异：外侧上髁病变对PRP反应积极，而在跟腱病变的随机对照试验中，PRP与生理盐水注射无差异。干针(dry needling)治疗显示出神经生理学效应，包括小幅改善条件性疼痛调节(CPM)和显著改变疼痛相关生物标志物水平。超声研究显示，干针治疗可减少肌肉厚度和僵硬程度，同时增强灌注，为其治疗作用提供了机制基础。

3.4 超声引导下介入与超声外科(sonosurgery)

微创超声引导手术代表了保守治疗与手术之间的一个重要中间层，特别是对于顽固性血管-神经源性表型患者。例如，除在肌筋膜疼痛中的既定作用外，新兴证据表明超声引导下触发点干针治疗不仅减少了肌肉僵硬，还通过灭活近端肌肉过载减少了SWE测量的肌腱僵硬。尸体研究表明，使用平面内(in-plane)、由内向外(medial-to-lateral)入路的超声引导能够实现80%的解剖定位精度，这对于选择性靶向病理区域同时避免神经损伤和保留健康组织结构至关重要。在综合的循证疼痛管理框架内，超声引导干预连接了传统和介入方法，使临床医生能够同时靶向机械、炎症和神经源性驱动因素。

3.5 运动疗法

运动疗法仍然是肌腱病管理的基石。渐进式肌腱负荷运动(PTLE)在24周后产生的临床结果显著优于单纯的离心运动。证据表明结合向心(concentric)和离心(eccentric)模式可能最有益，而运动结合另一种保守方式会使效应量增加约0.1至0.3。髌骨肌腱病中的大重量慢速抗阻(HSR)训练与多普勒面积减少和前后径减小相关，并且显示出更多的胶原周转迹象，这些变化在单纯离心负荷后未见。这表明HSR可能导致肌腱适应，值得在治疗算法中予以考虑。从机制上讲，高肌腱应变下的抗阻训练与最大的正向肌腱适应相关，主要通过增加肌腱模量(tendon modulus)而非形态学变化实现。

3.6 疼痛神经科学教育(PNE)

疼痛神经科学教育(PNE)已成为针对具有中枢敏化特征患者的重要辅助手段。Meta分析显示，与单纯运动相比，PNE结合运动在短期内对疼痛（加权均数差 ?2.09/10）、残疾（SMD ?0.68）、恐动症（SMD ?1.20）和疼痛灾难化（加权均数差 ?7.72）有更大改善。PNE在改善疼痛、残疾和社会心理因素方面有效，特别是当以一对一口头形式提出并辅以强化元素时。重要的是，单独测试PNE的研究并未显示疼痛强度或残疾有统计学显著改善，而与物理治疗干预相结合则显示出更大的益处。估计在运动计划中添加200分钟的PNE超过了疼痛强度的最小临床重要差异(MCID)，150分钟则超过了残疾的阈值。这支持了将PNE整合到针对已识别中枢敏化特征患者的多模式治疗方法中。

3.7 迈向临床框架

基于综合证据，提出了一个三步临床框架用于个性化肌腱病管理。第一步：全面超声表型分析，初始评估应包括B超评估（厚度、回声性、结构完整性、腱旁组织评估、肌腱-骨连接处评估）、能量多普勒评估（新生血管形成、充血、附着点纤维软骨充血）以及在可用的情况下的剪切波弹性成像(SWE)。第二步：神经免疫和中枢敏化筛查，使用验证过的工具如中枢敏化量表(CSI)、疼痛灾难化量表以及焦虑和抑郁的简要心理测量。第三步：表型驱动的治疗匹配，将患者分类为三种主要表型以指导治疗选择。

3.8 机械退行性表型

其特征为局灶性低回声、SWE值降低（肌腱软化）、极少的多普勒信号和低CSI评分。这些患者通常表现为局部疼痛和保留的条件性疼痛调节(CPM)。主要干预措施应强调高应变机械负荷（如大重量慢速抗阻HSR、渐进式肌腱负荷方案），并将纠正运动链功能障碍、姿势过载和肌肉张力失衡作为基础组成部分。对于顽固性病例，可考虑辅助ESWT或PRP，预计在无显著腱旁组织或滑膜鞘受累的情况下ESWT最有效。

3.9 血管神经源性表型

定义为显著的多普勒信号、新生血管形成（包括附着点纤维软骨充血）、腱旁组织增厚和中度SWE值降低，常伴有局灶性压痛和与实际结构发现不成比例的疼痛。这些特征提示神经源性炎症和新生神经支配占主导地位，腱旁组织是病理性新血管和新生神经侵入肌腱的主要来源。应优先考虑靶向干预，如ESWT、超声引导下干针治疗或聚焦于腱旁组织的手术，包括超声引导下腱旁组织水分离术(hydrodissection)或肌腱-脂肪垫界面的松解。负荷方案应以症状为 contingency 引入，认识到近端运动链的肌肉过载和触发点可能导致血管神经源性表现。

3.10 中枢敏化主导表型

其特征为超声结构改变相对轻微或不一致、SWE值保留或仅轻度降低、高CSI评分、广泛的疼痛敏感性和社会心理共病。对于这组患者，应早期纳入疼痛神经科学教育(PNE)、分级活动、有氧运动和心理-informed康复，而有针对性的组织干预应作为选择性而非主要疗法使用。

3.11 康复与特殊人群

该基于表型的框架在多个临床情境中具有重要相关性，包括术后恢复、肌腱手术后持续性疼痛、系统性和风湿性疾病患者以及高负荷人群（运动员和作战人员）。对于所有人群，骨科医生、运动医学医生、疼痛专家、风湿病学家、物理治疗师和受过超声培训的介入医师之间的多学科协调对于实施拟议框架的全部范围和反映肌腱病病理生理学的复杂性至关重要。

3.12 临床实践中的实施

虽然全面的超声表型分析和神经免疫筛查可能看起来资源密集，但许多要素可以整合到常规的肌肉骨骼实践中。带有弹性成像功能的便携式超声系统越来越普及，手持设备证明了其在资源有限环境中诊断肩部病变的可行性。CSI等简短筛查工具可在五分钟内完成，其九项简版(CSI-9)显示出可接受的测量特性和适合快速临床评估的适用性。然而，必须承认实施的障碍，包括缺乏标准化培训要求、设备成本、技能维护困难以及有效的质量保证方法缺失。尽管存在这些挑战，POCUS（即时超声）的效用主要取决于操作者的经验和技能，这可以通过结构化培训计划和质量保证协议来解决。

3.13 未来方向

需要进行前瞻性的、按表型分层的随机对照试验，以验证超声和神经免疫引导的治疗匹配是否比标准护理更能改善临床结局。关键的优先事项包括建立临床有意义的刚度变化的SWE阈值标准化，定义成像生物标志物的MCID，以及评估常规实践中的成本效益。整合包括机器学习模型在内的高级分析，结合影像学、社会心理和临床数据，可以进一步细化患者分层并预测治疗反应。此外，探索神经源性炎症和基质重塑的循环或局部生化标志物可以补充影像学评估和基于问卷的评估，向肌腱病护理的多模式生物标志物平台迈进。

3.14 局限性

本综述受到纳入研究异质性、超声方案变异性以及各中心间缺乏标准化弹性成像采集和报告方法的限制。许多神经免疫特征与临床结果之间的关联源自横断面研究或小型队列，限制了因果推断。此外，诸如CSI之类的中枢敏化测量可能反映了更广泛的社会心理困扰而非孤立的伤害感受处理，需要谨慎解释。拟议框架是概念性和假设生成的，而非经过验证的。在不同医疗系统和资源环境中的实施可行性和普遍性仍不确定。最后，许多介入治疗的机制证据来自临床前或间接人体研究，凸显了将生物学效应与患者为中心的结局联系起来的转化研究的必要性。

4 结论

慢性肌腱病代表了一种异质性疾病，需要超越通用方案的个性化治疗方法。本综述综合了新兴证据，表明整合先进超声成像（特别是剪切波弹性成像SWE）与神经免疫评估可以识别不同的临床表型，从而预测差异化的治疗反应。提出的框架将患者分层为机械退行性型、血管神经源性型和中枢敏化主导型，每种类型都需要量身定制的治疗策略，范围从高应变负荷方案到神经调节干预和疼痛神经科学教育。虽然离心运动仍然是跨肌腱病最一致有效的治疗，但个体反应的巨大变异性强调了基于机制的患者-治疗匹配而非经验性试错方法的迫切需要。需要通过随机对照试验对该表型驱动框架进行前瞻性验证，以确定超声-神经免疫引导的治疗选择是否能改善临床结局、降低医疗成本，并加速肌腱病管理从以组织为中心向生物心理社会精准医疗的过渡。