持续输注右美托咪啶对早产儿和足月新生儿的心肺耐受性：一项回顾性队列研究

《European Journal of Pediatrics》：Cardiorespiratory tolerance of continuous dexmedetomidine infusion in preterm and term newborn infants: a retrospective cohort study

　　摘要
右美托咪定（DEX）越来越多地被用于新生儿镇静，但其安全性数据仍然有限。我们进行了一项单中心回顾性研究，纳入了接受持续DEX输液的新生儿。从开始输液的8小时前到24小时内，我们从床边监测中提取了心肺事件数据。分析了血流动力学和临床参数，并在其中一个亚组中使用了新生儿副交感神经评估（NIPE）监测来评估自主神经活动。共有37名婴儿（18名早产儿，19名足月儿）参与了研究；其中86%的婴儿同时接受了吗啡治疗。DEX开始后，心动过缓事件增加，尤其是在早产儿中（p<0.05）。相比之下，低血压和乳酸水平保持不变，而尿量随时间变化但无临床意义上的减少。低氧事件减少，而氧气需求保持稳定。在NIPE亚组中，心率下降，NIPE值有上升趋势。DEX与心动过缓增加有关，但没有明确的血流动力学或呼吸耐受性受损的证据。这些发现表明DEX具有总体令人安心的短期安全性，并提示其具有生理性的镇静作用。

已知信息：
• 右美托咪定越来越多地用于早产儿和足月儿的镇静，但其心肺安全性数据仍然有限。
• 心动过缓是最常报告的不良反应。

新发现：
• 持续监测数据显示，DEX开始后心动过缓增加，但没有低血压或灌注受损，而低氧事件减少。
• 自主神经监测（NIPE）显示副交感神经活动有增加趋势，这可能反映了DEX对自主神经平衡的调节作用。

引言
新生儿重症监护病房（NICU）中的疼痛管理仍然是一个主要的临床挑战[1]。实验和临床研究表明，生命早期反复的疼痛刺激可能对大脑发育产生不利影响，尤其是在早产儿中[2]。尽管经常使用非药物干预和对乙酰氨基酚，但对于需要侵入性通气、手术或重复操作的危重新生儿来说，这些方法往往不够充分[2]。阿片类药物仍然是这一人群中最常用的镇静和镇痛剂。然而，它们的使用与重要的不良反应相关，包括呼吸抑制、胃肠道运动障碍和戒断综合征，这可能导致额外的发病率，尤其是在早产儿中[3]。临床前数据还引发了关于早期阿片暴露后潜在神经毒性和大脑发育改变的担忧[4]。右美托咪定（DEX）是一种高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，通过中枢交感神经抑制作用提供镇痛、镇静和抗焦虑效果[5]。与阿片类药物和苯二氮卓类药物不同，DEX可以保持呼吸驱动力和胃肠道运动能力。在儿科和成人重症监护中，它与减少阿片类药物需求和缩短机械通气时间相关[6]。动物模型中也显示出其神经保护作用[7]。尽管安全性数据有限，近年来其在新生儿实践中的使用有所增加。然而，α2-肾上腺素受体抑制可能会引起心动过缓和低血压[8]，现有的新生儿研究仍然有限，特别是在早产儿和剂量策略方面[5, 6]。

本研究旨在评估NICU收治的新生儿开始持续DEX输液的耐受性。

材料与方法
我们在法国里尔大学医院的III级NICU进行了一项回顾性队列研究，时间从2021年12月到2022年5月。根据国家规定，这项基于常规收集的数据的研究不需要正式的伦理批准，所有数据保护要求都得到了满足。当一线镇痛措施（包括对乙酰氨基酚和阿片类药物）未能根据行为量表提供足够的舒适度（EDIN评分>5或COMFORT行为评分>18）时，开始使用DEX。根据单位协议，DEX以0.4 μg/kg/h的速率开始持续静脉输注，如果需要，每4小时增加0.2 μg/kg/h，最大剂量为1.4 μg/kg/h。在出现心动过缓（足月儿心率<80 bpm或早产儿心率<90 bpm）的情况下，输注速率减少0.2 μg/kg/h。所有接受至少8小时持续DEX输液的新生儿均符合纳入标准。因可能影响心率和血流动力学参数，接受苯二氮卓类药物治疗或进行治疗性低温的婴儿被排除在外。允许同时使用阿片类药物，这反映了常规实践。

基线特征包括性别、胎龄、出生体重、呼吸支持、FiO2、导管前SpO2、尿量、血浆乳酸浓度以及同时使用的药物（阿片类药物和血管加压剂）。乳酸水平每8小时测量一次。计算每个研究时期的导管前SpO2/FiO2（S/F）比值。DEX相关变量包括起始剂量、治疗持续时间和前24小时的最大剂量。阿片类药物剂量转换为吗啡当量。使用Philips IntelliVue系统连续监测婴儿的心率、脉搏血氧饱和度和无创血压。自动提取警报数据。心动过缓定义为足月儿心率<80 bpm，早产儿心率<90 bpm，严重心动过缓定义为心率进一步降低超过10 bpm。低血压定义为平均血压低于胎龄阈值，低氧血症定义为导管前SpO2<88%。发生在1分钟内的事件（心动过缓或低氧血症）或15分钟内的事件（低血压）被合并为一个事件。在DEX开始前的8小时（H-8/H0）和之后的三个连续8小时时间段（H0/H8、H8/H16、H16/H24）内量化事件。

当可用时，使用新生儿副交感神经评估（NIPE）监测器评估自主神经活动，该监测器基于心率变异性来评估副交感神经张力[9]。连续变量以中位数（四分位数范围）报告。使用Friedman检验后进行Wilcoxon符号秩检验，并进行Bonferroni校正（p<0.0125）。使用Mann–Whitney检验比较足月儿和早产儿之间的差异。使用Pearson相关性评估累积阿片类药物剂量与不良事件之间的相关性。根据胎龄进行亚组分析，并在NIPE亚组中进行额外的探索性分析。统计分析使用SPSS 20版（IBM公司）进行。

结果
在研究期间，共有282名婴儿入住NICU，其中67名接受了DEX治疗。30名婴儿被排除（11名使用咪达唑仑，7名进行治疗性低温，12名数据缺失），最终有37名婴儿（18名早产儿和19名足月儿）纳入分析。出生时的中位胎龄为37周（IQR 30–39），中位出生体重为2600克（IQR 1650–3120）。DEX在出生后2天的中位时间开始使用（IQR 1–20），并持续3天（IQR 2–5）。51%的婴儿是术后患者（主要是食管闭锁和肠梗阻），89%需要侵入性通气，14%在开始治疗时接受了血管活性支持。大多数婴儿（86%）接受了吗啡治疗。早产儿从开始使用阿片类药物到开始使用DEX的时间间隔比足月儿长（中位数16.5小时对比3小时，p=0.016）。详细基线特征见补充在线材料。

血流动力学结果
DEX开始后，心动过缓事件增加，从0（0–1）增加到1（0–5.75），然后增加到2（0–8.5）（p<0.001）（图1）。严重心动过缓在早产儿中更为明显。

图1
DEX开始前后的心肺事件。A表示总心动过缓事件，B表示低血压，C表示低氧事件，D表示DEX开始前8小时和随后24小时内的导管前SpO2/FiO2（S/F）比值。四个连续8小时时间段内的个体轨迹分别为H-8/0、H0/H8、H8/H16和H16/H24。绿色三角形表示早产儿，粉色方块表示足月儿。黑色水平条表示中位数及其四分位数范围。心动过缓定义为足月儿心率<90 bpm，早产儿心率<80 bpm。低氧血症定义为导管前SpO2<88%，低血压定义为平均动脉血压低于胎龄阈值。

低血压不常见且保持不变（p=0.175），没有中断治疗。血浆乳酸浓度保持稳定（p=0.148）。尿量随时间有统计学上的变化（p=0.023），但没有临床意义上的减少。未观察到阿片类药物暴露与不良事件之间的相关性。5名婴儿（13.5%）接受了血管活性支持（多巴胺n=3，多巴酚丁胺n=1，去甲肾上腺素n=1，米力农n=2）。暴露情况多样且大多是短暂的，有几例在早期停止使用，只有一例增加了剂量。

呼吸结果
DEX开始后，低氧事件减少，从H0-H8期间的19例（5–35例）减少到11例（7–26例），之后保持较低水平（p=0.016）。FiO2保持稳定（p=0.11），SpO2也保持稳定。导管前S/F比值随时间保持稳定（图1）。在通气婴儿中，30%在24小时内拔管。

副交感神经评估
11名婴儿（30%）接受了NIPE监测。心率显著下降（随访期间从127 bpm降至117–121 bpm；p≤0.033），而NIPE值在H8和H16时趋于上升，尽管差异无统计学意义（图2）。

图2
DEX开始期间的心率和自主神经活动变化（NIPE亚组）。DEX开始前8小时（H-8/H0）和随后24小时内的心率（A）和新生儿副交感神经评估（NIPE）值（B）的纵向变化。四个连续8小时时间段内的个体轨迹分别为H-8/0、H0/H8、H8/H16和H16/H24。黑色水平条表示中位数及其四分位数范围。

讨论
在这项回顾性队列研究中，开始持续DEX输注与心动过缓发生率增加相关，但没有临床上显著的低血压或灌注受损的证据。DEX开始后，低氧事件减少。这些发现共同支持DEX在危重新生儿中的短期心肺耐受性是可接受的。心动过缓是主要的心血流动力学效应，这与α2-肾上腺素受体的已知药理作用一致，后者可降低交感神经张力并增强副交感神经活动[8]。重要的是，它与低血压或灌注不足的指标无关，表明这是一种药理机制而非病理机制。这些发现与先前的研究一致，这些研究将心动过缓描述为最常见但通常耐受性良好的不良反应[10,11,12]。

本研究的一个新颖之处是整合了使用NIPE的自主神经监测。DEX开始后，心率下降，而NIPE值趋于上升，表明副交感神经活动增强。由于NIPE反映了心率变异性，并被提议作为舒适度的标志[13]，这些发现为DEX下的有效镇静提供了生理学支持。重要的是，这种自主神经特征强化了将心动过缓解释为药理效应而非心血管功能障碍的结论。这种结合心肺和自主神经数据的分析提供了对DEX在新生儿中作用的更全面理解，超出了传统的临床参数。据我们所知，这种连续的自主神经评估在这一背景下很少被报道。

与阿片类药物和苯二氮卓类药物相比，DEX可能具有潜在的呼吸优势，因为它不会抑制呼吸驱动力。在我们的研究中，呼吸耐受性得到保持，氧气需求稳定，低氧事件减少，S/F比值不变。尽管无法确定因果关系，但这些发现与先前的报告一致，这些报告描述了DEX引起的呼吸抑制最小和其他镇静剂的暴露减少[14, 15]。

本研究的优点包括使用连续监测数据和患者内设计，限制了个体间差异。NIPE的整合提供了关于镇静效果的额外生理学见解。局限性包括回顾性、单中心设计和样本量小。同时使用阿片类药物和偶尔的血管活性支持可能会影响结果，尽管没有观察到血管活性支持的系统性增加。有限的研究时间也可能限制了结果的普遍性。

结论
持续DEX输注与早产儿和足月儿的心动过缓增加相关，但保持了血流动力学稳定性和呼吸耐受性。这些发现表明DEX在NICU中的镇静效果似乎是可耐受的，尽管需要进行前瞻性研究以确认安全性并确定最佳剂量策略。