儿童进行性骨化性纤维发育不良：诊断陷阱及ACVR1基因型-表型谱系

《European Journal of Pediatrics》：Fibrodysplasia ossificans progressiva in children: diagnostic pitfalls and ACVR1 genotype–phenotype spectrum

　　**摘要**

进行性骨化性纤维发育不良（FOP）是一种罕见的多系统疾病，其特征包括先天性拇外翻、急性发作和进行性异位骨化。急性发作（疼痛性软组织肿胀）通常在儿童早期开始，并逐渐发展为骨化，导致功能逐渐丧失。我们描述了来自土耳其一家三级医院的FOP患者群体，并强调了表型变异性和诊断中的陷阱。研究对象包括10名患者（7名女性和3名男性，年龄从10天到20岁不等），其诊断通过分子检测得到确认，这些检测方法包括完整的ACVR1基因测序、针对性热点分析、骨骼疾病基因面板检测以及全外显子测序。临床和影像数据进行了回顾性分析。在9名患者中检测到了FOP的常见致病突变c.617G>A，p.(Arg206His)，而在1名患者中检测到了罕见突变c.983G>A，p.(Gly328Glu)。所有携带常见突变的患者都表现出FOP的经典三联征。其他并发症包括8名患者颈椎活动受限、4名患者颞下颌关节受累、6名患者脊柱侧弯、6名患者头皮结节以及2名患者脑部异常。头皮结节可能是暂时性现象并会自发消退，在2名患者中作为早期表现。其中一名患者表现出独特的脑部畸形（桥脑发育不良，伴面部丘融合及向第四脑室突出）。有4名患者在转诊前接受了活检，其中1名患者同时患有Ewing肉瘤。携带罕见突变的婴儿表现出肢体缩短畸形和脑部异常，但尚未出现急性发作或异位骨化。

**结论**

这项来自土耳其的单中心研究证实了FOP的关键临床特征，这些特征与常见和罕见ACVR1突变相关，并扩展了放射学发现，包括桥脑畸形等显著特征。此外，研究还强调了头皮结节作为潜在的早期诊断线索的重要性，突出了早期临床识别和及时分子验证的重要性，同时为未来的治疗方法提供了启示。

**已知信息：**
- 进行性骨化性纤维发育不良（FOP）是由ACVR1基因的激活突变引起的，最常见的突变是c.617GA，p.(Arg206His)，其特征为先天性拇外翻、急性发作和进行性异位骨化。
- 早期诊断颇具挑战性，误诊可能导致有害的侵入性检查，如活检。

**新发现：**
- 该单中心研究证实了FOP的关键特征，扩展了放射学表现范围（包括桥脑畸形），并确定了头皮结节作为早期诊断线索。

**引言**

进行性骨化性纤维发育不良（FOP，OMIM #135,100）是一种罕见的遗传性疾病，其特征为先天性双侧拇外翻、炎症性软组织肿胀和进行性异位骨化。FOP由ACVR1基因的单等位基因激活突变引起，该基因编码对骨骼和软骨发育至关重要的BMP I型受体。c.617G>A，p.(Arg206His)突变占全球病例的97%以上。FOP的患病率估计为每百万人中有0.04至1.36例，全球约有3500至4000名患者。受影响的儿童通常在儿童早期出现“急性发作”，即反复出现的疼痛性轴向和周围软组织肿胀。这些急性发作会发展为异位骨化，影响颌部、脊柱、胸廓和近端肢体，进而导致关节活动受限，甚至影响呼吸功能。早期急性发作可能表现为暂时性头皮结节，尤其是在婴儿期。目前尚无FOP的正式临床诊断标准，但如果儿童出现轴向或周围软组织肿胀或肿块，应高度怀疑FOP。拇外翻通常伴随第一跖骨畸形和单指（趾）畸形，在超过97%的受影响个体中可见。其他肌肉骨骼系统表现包括颈椎融合、脊柱侧弯和骨折易感性增加，这些都会导致长期残疾。FOP还可能出现非肌肉骨骼系统的表现，如听力损失、肾结石和肢体淋巴水肿。尽管有少数报告指出FOP与恶性肿瘤共存，但FOP并不被认为是一种癌症易感综合征。直到最近，FOP的治疗主要限于支持性护理；然而，Palovarotene（一种视黄酸受体γ激动剂）已被FDA批准，被认为是一种有前景的疾病修饰疗法，尽管它可能导致年轻患者的生长板过早闭合。

**土耳其儿童FOP的数据情况**

目前，关于土耳其儿童FOP的报道较少，仅有一些描述携带常见ACVR1致病突变的病例报告。为了更好地了解我国患者当前的临床情况和医疗经历，我们旨在全面描述来自一家大型三级医院的10名患者的临床、分子和放射学特征，并回顾了土耳其之前报道的病例。

**研究对象和方法**

本研究包括了10名FOP患者，他们来自不同的家庭，于2005年至2024年间在Hacettepe大学医学院（安卡拉）的儿科遗传学门诊接受评估。记录了他们的身体测量数据，进行了详细的体格检查，并对所有患者进行了放射学评估。每位患者均接受了标准X光检查，如有需要，还进行了计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、浅表和腹部超声检查以及全身SPECT/CT检查。患者或其父母签署了书面知情同意书。该研究获得了Hacettepe大学医学院 ethics committee的批准（批准编号：SBA 25/671；决定日期：2025年7月22日）。

基因组DNA通过盐沉淀法从外周血中分离出来。5名患者接受了ACVR1基因的完整测序，3名患者基于FOP的临床怀疑进行了针对性热点分析，1名患者的基因组进行了针对骨骼疾病相关基因的下一代测序（NGS）分析，1名临床诊断为未知畸形综合征的患者进行了全外显子测序（WES）。WES使用Illumina NovaSeq 6000平台和Agilent SureSelectXT Human All Exon V8试剂盒进行。原始测序数据使用GRCh38参考基因组进行分析。

**概述和分子发现**

2005年至2024年间共评估了10名患者（3名男性，7名女性），发病年龄范围从10天到20岁。所有家族中均未报告其他受影响个体。他们的临床表现总结在表1和补充信息（SI）1中。所有患者均根据ACMG标准携带ACVR1的致病突变。表1总结了10名FOP患者的临床、人口统计和表型特征。

**临床表现**

9名患者表现出FOP的经典特征，即拇外翻畸形、软组织肿胀和异位骨化（图1和图2）。根据FOP的临床诊断，他们对ACVR1基因进行了测序分析，结果显示常见的杂合错义突变c.617G>A，p.(Arg206His)存在于外显子6中。

**放射学发现**

所有患者均显示出典型的骨骼变化，即拇外翻畸形、指（趾）节畸形以及异位骨化，最常影响腱膜、筋膜和骨骼肌，偶尔也影响腱区（图3和SI 1）。HO的解剖学分布如图SI 2所示。急性发作或炎症性软组织肿块主要出现在腱膜、筋膜和骨骼肌中，偶尔也会累及皮下和深层软组织。值得注意的是，有6名患者出现了头皮结节，这可能反映了这些结节的短暂性质和/或自发性消退。其他放射学发现包括类似骨软骨瘤的骨突起、脊柱侧弯、颈椎融合、股骨颈短而宽以及股骨头发育不良、髋关节发育不良和骨质疏松变化（见图3和SI 1）。

**图3**：该图像的替代文本可能是通过AI生成的。

**进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的影像学表现：**
a. 一名13个月大的女性患者（患者3）的冠状短τ反转恢复（STIR）图像，显示疾病早期阶段胸壁后外侧广泛的肌筋膜水肿（箭头所示）。
b. 同一患者6岁时的随访X光片显示胸壁、脊柱旁和腋窝区域出现异位骨化（箭头所示）。
c. 一名8岁女性的三维体积渲染图像（患者4），显示胸壁、脊柱旁区域和上肢广泛的、不规则的骨化。
d. 一名5岁男孩患者（患者8）的颈椎侧位X光片，显示颈膜骨化（箭头所示）以及C2至C7颈椎小关节强直，伴有椎体增大和发育不良。
e. 同一患者的胸部（e）和头部（f）轴向CT图像，显示皮下、筋膜和/或肌肉内广泛的骨化（箭头所示）；头皮病变对应于临床描述的头皮结节。
g. 同一患者的骨盆前后位（AP）X光片，显示股骨颈短而宽以及股骨头发育不良，髋关节发育不良，股骨颈内侧有小骨软骨瘤（箭头所示）。
h. 另一名6岁女孩患者（患者7）的膝关节AP位X光片，显示胫骨近端内侧的小骨软骨瘤（箭头所示）以及右股骨远端的有蒂骨软骨瘤（箭头所示）。

**脑部异常：**
2名患者中出现中枢神经系统异常，表现为脑干发育不良、脱髓鞘病变和多小脑回畸形。其中一名患者表现出桥脑畸形，面部丘脑融合并向第四脑室突出（见图4和SI 1）。

**图4**：该图像的替代文本可能是通过AI生成的。

**进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的神经影像学表现：**
a. 一名19个月大的女性患者（患者6）的轴向T2加权磁共振成像（MRI），显示齿状核高信号（箭头所示）。
b. 一名9岁男孩患者（患者8）的矢状T2加权MRI图像，显示桥脑畸形，面部丘脑融合并向第四脑室突出（箭头所示）。

**其他肌肉骨骼系统外的表现：**
大多数患者表现出轻微的面部畸形，包括颌后缩和眼裂上倾斜。仅有一名患者（患者2）记录到听力损失，该患者曾多次接受气管插管但未进行正式的听力评估。2名患者患有肾结石。

**讨论：**
迄今为止，只有少数关于携带p.Arg206His变异株的FOP患者的病例报告来自土耳其[15,16,17,18,19]，但全面的数据仍然有限（见SI 3）。本研究代表了我国单中心的一个相对较大的患者群体。总体而言，这一群体的观察结果再现了FOP的经典临床特征（例如双侧拇外翻畸形、急性发作和HO），同时也证实了关节活动度逐渐受限（例如颞下颌关节活动受限、颈椎强直、脊柱侧弯和胸廓畸形）会导致患者显著的生理功能障碍[20, 21]。

然而，我们的观察结果还包括一些较少被认识到的表现，反映了FOP的广泛表型谱系[3, 4, 12, 22]。头皮结节较为常见，可能是暂时性现象。较少报告的放射学表现包括轻度髋关节发育不良、股骨颈短/粗以及骨质疏松变化，这些进一步说明了FOP对骨骼的广泛影响。了解ACVR1 c.983G > A, p.(Gly328Glu)罕见变异株中的非典型表现对于避免潜在的诊断错误非常重要。

此外，FOP中的脑部畸形值得特别关注。已报道的FOP脑部异常包括齿状核T2信号增强、脑干发育不良和胼胝体发育不良[22,23,24,25]。我们的神经影像学发现（即脑干发育不良、小头畸形、脱髓鞘病变、多小脑回畸形和胼胝体缺失伴脑室病变）进一步扩大了这一谱系。一个值得注意的发现是桥脑畸形，表现为面部丘脑融合并向第四脑室突出，此前已报道为FOP中桥脑和其他中枢神经系统异常的一部分[26]。一些研究报道FOP患者存在认知延迟[3]，但尽管未进行 formal cognitive assessment，我们的患者群体中未观察到认知功能障碍。即使患者没有神经系统症状，FOP中也可能存在脑部畸形。FOP中中枢神经系统受累的发病机制尚未完全明了，这一神经学问题需要进一步研究[23]。

FOP患者可能出现轻微的面部畸形，包括颌后缩、鼻梁扁平和头发稀疏[27]，但这些特征并非总是存在或在不同患者中一致。在我们的患者群体中，观察到了广泛的颅面畸形，突显了FOP的表型多样性。同样，一些肌肉骨骼系统外的异常，如听力障碍、淋巴水肿和肾结石，在FOP中可能是罕见的共病[12, 28]。尽管这些特征在我们的患者群体中并不常见，但在长期随访中仍需仔细监测这些共病。

值得注意的是，在转诊至我们科室之前，有4名患者因急性发作接受了活检。这种侵入性操作有显著的风险导致疾病加重。鉴于创伤或手术操作引发的HO具有不可逆性，因此在对疑似FOP病例严格禁止进行活检[12]。了解大脚趾的独特畸形有助于防止医疗失误。

患者10在确诊FOP后因怀疑恶性肿瘤而接受了活检，后续发现为尤因肉瘤。FOP不被认为是一种癌症易感综合征，恶性转化未被认为是该疾病的特征[10]。据我们所知，仅有少数FOP患者被报道患有恶性肿瘤，例如一例接受放射治疗的基底细胞癌[10]。患者10的尤因肉瘤诊断被认为是偶然发现。然而，这一病例突显了在反复急性发作期间区分偶然恶性肿瘤和炎症性肿胀的重要诊断挑战。这一任务主要依赖于诊断成像，包括MRI、CT、超声和全身SPECT/CT成像。尽管这些影像学方法可以识别急性发作中的炎症和骨化相关变化，但其表现往往不具有特异性，必须结合临床特征进行可靠诊断[21, 29]。

ACVR1与FOP之间的致病联系于2006年被发现[30]。该基因位于2q23–24染色体上，编码属于TGF-β受体超家族的I型BMP受体。这种受体在广泛的生物过程中起关键作用，包括骨骼、心脏、软骨、神经和生殖系统的发育和调节[31]。ACVR1与活化素A及多种BMP配体结合，并主要通过SMAD1/5/8途径介导下游信号传导[32]。此外，它还可以激活非经典途径，如MAPK和PI3K/AKT[31]。图5展示了ACVR1介导的信号通路示意图。

**图5**：该图像的替代文本可能是通过AI生成的。

**ACVR1介导的BMP信号传导示意图：**当BMP配体结合时，ACVR1激活下游的SMAD1/5/8信号通路，与SMAD4形成复合物并转运至细胞核以调节骨形成基因的表达。使用BioRender.com制作。

迄今为止，ClinVar中已描述了28种与FOP相关的致病性或可能致病的ACVR1变异株，包括L196P、P197_F198delinsL、R202I、Q207E、F246、R258S、R258G、G325A、G328E、G328R、G328W和G356D。这些变异株与不同的临床特征、疾病严重程度和发病年龄相关[31]。超过95%的受影响个体携带c.617G > A, p.(Arg206His)（R206H)，该突变位于受体的细胞内甘氨酸-丝氨酸丰富（GS）结构域内[33]。携带常见致病变异株的个体表现出典型的FOP表型。与本群体中的患者9类似，p.Gly328Glu（G328E）变异株被报道具有更早且更严重的疾病进程，以及影响所有手指的远端肢体缩短缺陷（并指和缺甲），以及脑部畸形（胼胝体缺失、大脑导水管扩张和小头畸形）[3, 21, 34,35,36,37,38]。这种罕见变异株发生在激酶催化结构域的GS富集环之外，可能改变局部构象和静电相互作用，从而破坏激酶的非活性状态[34]。携带这种罕见变异株的患者可能出现认知障碍、颅面畸形和眉毛稀疏或局部脱发[3]。

**结论：**
本研究代表了土耳其一组基因确诊的FOP患者。我们的发现重新确认了FOP的临床特征，并扩展了其表型谱系，包括与常见和罕见ACVR1变异株相关的中枢神经系统异常。鉴于HO的不可逆性，早期临床识别和及时分子确诊对于最佳管理和遗传咨询至关重要，也有助于未来治疗方法的发展。

**局限性：**
本研究存在一些固有的局限性。患者数量相对较少，限制了研究结果在更广泛FOP人群中的普遍性。在三个病例中，由于缺乏亲子样本而无法进行分离分析。此外，患者之间的随访时长不同，可能不足以全面捕捉疾病的长期进展。需要更大样本的进一步纵向研究、延长随访时间以及标准化的结局测量，以更好地描述FOP的自然史和变异性。