《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Radiotherapy combined with immunotherapy for esophageal cancer: current status and challenge
随着免疫治疗时代的到来，放疗（RT）与免疫治疗的联合已成为提高患者疗效的关键策略。除直接细胞毒性作用外，放疗还通过刺激机体抗肿瘤免疫反应，调节肿瘤及其周围微环境中的免疫反应，这为放疗联合免疫治疗提供了理论依据。本综述将总结放疗的免疫调节机制，评估放疗联合免疫治疗的临床疗效与安全性，并概述其当前应用、挑战及未来潜力。未来，放疗与免疫治疗的联合在食管癌治疗中极具潜力。通过进一步探索最佳联合方案、时机和生物标志物的前瞻性临床试验，可进一步优化治疗策略并提高患者生存率。
放疗的免疫调节作用
传统观点认为，放疗的抗肿瘤效应主要源于直接细胞毒性，其核心机制涉及诱导肿瘤细胞DNA损伤，导致细胞周期阻滞和死亡，从而抑制肿瘤生长。此外，放疗还可调节肿瘤代谢、血管生成及肿瘤微环境（TME），进而调控肿瘤生物学行为。随着肿瘤免疫微环境研究的深入，放疗的免疫调节作用日益受到关注。现有实验证据证实，放疗能够激活抗肿瘤免疫反应，其机制为联合免疫治疗提供了坚实基础，关键机制如图1和图2所示。
放疗对肿瘤微环境（TME）的影响
TME被广泛认为是由肿瘤细胞周围的多种细胞、细胞外基质、血管和免疫细胞组成的复杂生态环境。这些成分与肿瘤细胞相互作用，影响肿瘤生长、侵袭及治疗反应。放疗引起的局部免疫微环境变化，包括对树突状细胞（DCs）、T细胞、巨噬细胞等的直接影响，是调节抗肿瘤免疫反应的核心。
在抗肿瘤效应方面，放疗主要通过两种途径杀伤癌细胞：射线直接破坏DNA以及产生活性氧（ROS）。这些变化会直接影响肿瘤周围的免疫细胞，包括增加肿瘤内T细胞浸润及改变肿瘤相关巨噬细胞的极化状态，可能将“冷”肿瘤（免疫失活）转化为“热”肿瘤（免疫活跃），这可能是免疫检查点抑制剂（ICIs）产生反应的先决条件。此外，放疗还能增强肿瘤内T细胞的浸润并激活这些T细胞，甚至诱导免疫记忆的形成。肿瘤常驻T细胞对放疗相对耐药，可在高剂量下存活参与局部抗肿瘤免疫反应，而淋巴结中的CD8+T细胞对放疗更为敏感。放疗的免疫激活效应具有剂量和分割依赖性，临床前研究表明，与大分割放疗相比，低分割方案可能增强免疫原性细胞死亡（ICD）和T细胞启动。同时，放疗通过损伤相关分子模式（DAMPs）促进DCs的成熟和活化，增强其呈递肿瘤抗原及激活CD4+和CD8+T细胞的能力。放疗还刺激肿瘤细胞和基质细胞释放细胞因子和趋化因子，吸引并激活免疫细胞，使TME远离免疫抑制状态。值得注意的是，食管癌的TME特征在于富含肿瘤相关抗原和新抗原，这些物质可被DCs捕获并呈递，从而激活细胞毒性T淋巴细胞，最终引发强烈的抗肿瘤免疫反应。
反之，放疗也可能通过改变TME内的细胞因子谱促进免疫抑制环境。例如，放疗会增加髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的数量。MDSCs的数量在放疗后可能增加或减少，这取决于肿瘤模型、辐射剂量和照射部位。CSF1/CSF1R信号通路对MDSC的浸润至关重要，抑制该通路可减少放疗后的肿瘤复发。放疗可激活单核细胞和组织巨噬细胞，促进其向M1或M2巨噬细胞分化。癌症相关成纤维细胞（CAFs）可通过下调M1表面标志物抑制M1巨噬细胞功能。放疗后，Treg细胞浸润显著增加，这可能与激活STAT3通路促进CD4+T细胞向Tregs转化有关。鉴于淋巴细胞的高放射敏感性，放疗可能导致肿瘤特异性T细胞的耗竭，使免疫环境偏向更具抵抗性的状态。此外，不同部位淋巴细胞的放射敏感性差异可能进一步影响治疗效果。放疗后的T细胞耗竭也极大地影响了联合免疫治疗的时机。如果T细胞处于耗竭状态，在此窗口期进行免疫干预可能无效。最佳的协同效应可能出现在T细胞恢复或免疫重塑期间。单细胞测序研究揭示了食管鳞状细胞癌中由耗竭的T/NK细胞、调节性T细胞和M2巨噬细胞主导的免疫抑制图谱，并确定了Tregs和巨噬细胞之间通过IL1R2和LILRB1轴形成的免疫抑制网络是潜在的治疗靶点。因此，鉴于放疗对外周血淋巴细胞影响的潜在机制，优化放疗模式、靶区方案和放射剂量对于降低放射性淋巴细胞减少症的风险及最大化食管癌放疗的免疫调节效应具有重要前景。
综上所述，放疗对TME的组成和结构具有显著影响，且这些效应依赖于剂量、部位和肿瘤类型。因此，研究提出了几种潜在的治疗策略，包括免疫检查点阻断、可溶性因子抑制、抗血管生成治疗和DNA损伤反应抑制等。理解放疗如何影响免疫系统调节过程及其潜在机制，可为开发结合放疗与免疫刺激反应的新疗法提供指导，以改善治疗效果。
远隔效应（Abscopal effect）
放疗主要通过直接损伤肿瘤细胞DNA实现局部肿瘤控制，也可通过增强肿瘤抗原的释放与呈递以及激活免疫细胞，间接引发系统性抗肿瘤免疫反应。这种间接作用被称为“远隔效应”，指局部放疗后未照射的远处转移病灶发生消退的现象。该效应最早于1953年被报道。在过去的几十年里，由于单纯放疗时该现象罕见且不可预测，曾被视为有趣但临床应用前景有限。随着癌症免疫治疗的进展，远隔效应重新引起关注，因为研究发现放疗联合免疫刺激剂或免疫疗法可显著提高患者中远隔效应的发生率。远隔效应的发生与多种机制相关，如放疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）、DCs介导的抗原呈递过程，以及活化的T细胞和自然杀伤细胞的系统性迁移。
尽管在小鼠模型中观察到了阳性远隔效应，但在人类患者中其发生率和持久性通常较低。一些报告显示仅有少数患者对此治疗有反应。临床前研究通常使用“双 flank”小鼠肿瘤模型，仅照射一个肿瘤，另一个肿瘤（远隔肿瘤）用于评估远处效应。然而，该模型可能无法反映人类转移性癌症的情况。人类肿瘤的异质性可能是临床实践中很少观察到远隔效应的原因。不同的转移灶可能具有不同的基因组改变、克隆组成和免疫原性，从而影响免疫治疗效果。
研究表明，外泌体可增强放疗的远隔效应，尽管具体机制尚不清楚。放疗可影响受照细胞释放的外泌体及其组成，进而影响细胞免疫状态。
在临床上，食管癌已有远隔效应的文献记载，尽管极为罕见。一例病例报告显示，一名术后伴淋巴结转移的食管癌患者在接受单次病灶42 Gy/6次/日的照射后，所有转移淋巴结均完全消退，表明大分割高剂量放疗可能触发该效应。虽然此类报告凸显了远隔效应作为一种治疗选择的可能性，但仍需进一步研究以使其在食管癌患者中具有临床相关性和可重复性。目前正在进行的试验正探索联合放疗与免疫治疗是否能增加远隔效应的频率，特别是在转移环境中。
放射野内效应（Radscopal effect）
除远隔效应外，研究人员发现了一种相关现象，称为“放射野内效应”。一些研究提出了低剂量放疗可能通过重编程TME增强抗肿瘤免疫反应的概念，这种现象被称为“放射野内效应”。这一概念由James Welsh引入，描述了一种将大分割立体定向放疗与低剂量照射协同结合以引发全身性抗肿瘤免疫的治疗策略。该效应可能通过修饰TME内免疫细胞的组成和功能来实现，涉及促进M1巨噬细胞极化、降低TGF-β水平、激活和浸润CD4+T细胞，以及提高NK细胞的比例和活性。通常，常规放疗会产生强大的免疫抑制物质，相比之下，低剂量放疗可能是克服这些缺点的有效方法。低剂量放疗引起轻微的DNA损伤，不触发细胞死亡，但可激活危险信号和DAMPs以刺激免疫反应。与罕见的远隔效应不同，放射野内效应可能克服远处肿瘤部位的免疫抑制屏障。低剂量放疗增加趋化因子分泌，促进如CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL4和CCL5等吸引T细胞的趋化因子的释放，将CD8+T细胞招募至远处肿瘤部位并重塑TME。低剂量放疗支持T细胞、NK细胞和M1巨噬细胞，同时升高NKG2D及其配体等免疫刺激因子并降低抑制因子。
放射野内效应仍是一个临床前概念，但它强调了剂量和分割在塑造免疫反应中的重要性。大剂量放疗（>60 Gy）与食管癌患者总生存期和无复发生存的改善相关，而低剂量放疗可能在特定临床场景中有效。研究表明，低剂量放疗对食管鳞癌（ESCC）有效；相反，对于食管腺癌（EAC），可能需要45–50.4 Gy的较高剂量以实现更高的病理完全缓解率。对于老年患者，必须仔细考虑治疗耐受性和严重并发症的风险，需要在大剂量方案的潜在获益与治疗相关毒性之间取得谨慎平衡。在姑息治疗环境中，低剂量放疗可能有助于缓解吞咽困难等症状；然而，其有效诱导抗肿瘤免疫反应的能力仍不确定。远隔效应的临床转化需要精心挑选患者和剂量学计划，以尽量减少正常组织的过度暴露。
归巢信号（Homing signal）
同时，在远隔效应中，归巢信号也备受关注。归巢信号通常指引导物体或细胞到达特定目的地的信号。在免疫学中，归巢信号是免疫细胞（如T细胞）迁移至特定组织或器官的关键因素。这些信号包括细胞表面粘附分子，帮助免疫细胞与内皮细胞相互作用，使其穿过血管壁进入组织。例如，CD6和CD166是调节免疫细胞归巢的重要分子。
放疗可通过多种机制影响免疫细胞的归巢，即它们通过损伤相关分子模式（DAMPs）以及释放趋化因子促进效应T细胞向肿瘤归巢的能力。放疗可调节负责效应T细胞迁移至肿瘤部位的归巢信号，并增强抗肿瘤免疫力。它还调节肿瘤血管结构和微环境，进一步影响免疫细胞归巢。例如，放疗可调节肿瘤内CXC-趋化因子受体3（CXCR3）配体的表达，这些配体参与T细胞归巢。一项研究表明，肺和肠粘膜之间可能存在由淋巴组织中免疫细胞携带的归巢信号，这可能增强免疫细胞在不同器官间的转移，可能是远隔效应的一种机制。
归巢信号对T细胞向肿瘤的运输至关重要，这一过程可受到免疫相关器官辐射暴露的影响。研究表明，肺、心脏和脾脏等器官的剂量体积参数可以预测接受放化疗的食管癌患者出现4级放射性淋巴细胞减少症的风险。由于淋巴细胞减少会耗尽可用于归巢至肿瘤的循环T细胞池，因此通过先进放疗技术（如IMRT、质子治疗）保护这些器官可能保留淋巴细胞计数并促进有效的T细胞归巢，从而增强联合放疗-免疫治疗的疗效。
总之，这些发现表明放疗可以启动特异性免疫反应。这不仅提高了对放疗免疫调节作用的机制理解，也为放疗与免疫治疗联合的临床应用提供了坚实的理论基础和新的战略方向。
放疗免疫治疗的疗效与安全性
尽管放疗与免疫治疗的协同相互作用在当代肿瘤学研究中至关重要，但这种联合疗法在食管癌中的临床应用尚未完全确立。这一概念部分建立在“远隔效应”的基础上，即局部放疗可引发全身性抗肿瘤免疫反应。为了理解目前的证据，区分不同的治疗场景是有益的。近年来，多项临床研究涌现，旨在探讨放疗联合免疫治疗，特别是联合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗食管癌的疗效和安全性。基于对过去五年ClinicalTrials.gov的系统检索，我们总结了在此期间注册的相关临床试验。表1列出了已报告结果的试验，而表S1列出了已注册但尚未发表结果的试验。
新辅助治疗
在新辅助治疗领域，新辅助免疫放化疗（nICRT）被认为是一种很有前途的方法。一项纳入37项研究的荟萃分析表明，在可切除食管癌中，nICRT比传统的nCRT产生更好的生存结果。它显示出显著增强的短期疗效，特别是在ESCC患者中，且具有可控的安全性。然而，这些结论受到小样本、早期试验占主导地位、潜在偏倚和缺乏长期随访的限制。因此，这种方法尚不能作为标准治疗推荐，应在临床试验中进行。
几项早期临床试验为nICRT提供了支持证据。一项单臂Ib期试验表明，特瑞普利单抗联合短程新辅助放疗和化疗耐受性良好，可切除局部晚期ESCC患者的病理完全缓解（pCR）率达到55%。该研究还发现，治疗前T细胞炎症特征（TIS）评分较高的患者更有可能达到pCR。另一项II期试验报告称，在接受CRT随后替雷利珠单抗作为转化治疗的初始不可切除局部晚期ESCC患者中，66.7%达到可切除状态。对于腺癌人群，在术前放化疗中加入度伐利尤单抗也显示出高病理缓解率和令人鼓舞的生存趋势。此外，一项调查sotigalimab（一种CD40激动剂抗体）联合新辅助CRT的II期研究显示出显著增强的pCR率和可控的安全性。这种效应归因于各种免疫细胞的活化，从而引起抗肿瘤免疫反应。总的来说，这些结果强调nICRT在围手术期管理中具有巨大潜力，特别是对于希望降期或增加根治性切除机会的患者。
局部晚期治疗
对于局部晚期不可切除的ESCC，联合策略更加多样化，许多试验仍在进行中。诱导免疫治疗后联合同步放化疗已在ImpactCRT（卡瑞利珠单抗）和EC-CRT-002（替雷利珠单抗）等研究中进行了探索。同步放化疗联合免疫治疗正在多项试验中研究，包括KEYNOTE-975（帕博利珠单抗）、RATIONALE-311（替雷利珠单抗）、ESCORT-CRT（卡瑞利珠单抗）和EC-CRT-001（特瑞普利单抗），结果值得期待。放化疗后的巩固免疫治疗显示出前景：III期SKYSCRAPER-07研究（阿替利珠单抗）报告了积极的生存结果，表明该方案可能成为新的治愈性治疗方案。
在晚期环境中，放疗与免疫治疗的联合也显示出协同疗效。一项对133例接受信迪利单抗治疗的晚期食管癌患者的回顾性分析显示，那些在前3个月内接受过放疗的患者比未接受放疗的患者具有显著更长的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。一项单独的随机II期试验进一步证实，信迪利单抗作为晚期或转移性ESCC的二线治疗显著延长了总生存期。此外，一项回顾性研究确定放疗是预测OS和PFS的关键因素，证明ICIs联合化疗显著改善了局部晚期或转移性ESCC患者的生存。
有趣的是，一些报告也暗示了这些策略的复杂性。在晚期ESCC中，一项调查PD-L1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗和姑息性放疗的Ib期研究显示耐受性良好的安全性和有希望的疗效。来自先前涉及卡瑞利珠单抗联合放疗、卡瑞利珠单抗联合CRT、阿替利珠单抗联合CRT以及信迪利单抗联合CRT的食管癌试验的证据进一步支持了这种观点。
放疗免疫治疗当前的挑战
放疗免疫治疗的时机与顺序
ICIs通过靶向免疫反应的不同阶段并激活多种免疫细胞类型发挥作用。放疗也会引起显著的免疫学变化。因此，确定最佳给药顺序和时机对于实现协同抗肿瘤效应至关重要。然而，这一最佳策略仍未确定，并且可能在不同的多模式治疗方案中有所不同。研究发现，放疗后食管腺癌细胞中PD-1和PD-L1等免疫检查点蛋白的表达显著上调。此时联合抗PD-1/PD-L1治疗可协同显著降低肿瘤细胞活性。
然而，由于缺乏针对食管癌的相关研究，通常借鉴肺癌的经验，在肺癌中，同步免疫治疗和放疗可能比较序贯给药产生更好的结果。肺癌的一项荟萃分析表明，放疗与度伐利尤单抗间隔超过42天并不影响12个月OS或PFS；然而，极短的间隔时间则与不良事件发生率增加相关。相反，其他研究表明，放疗和ICIs的同步与序贯给药在生存获益方面没有统计学显著差异。
一项针对局部晚期头颈癌的II期试验表明，与同步给药相比，巩固性ICIs联合根治性CRT产生了更优的结果。有人假设，同步放疗和ICIs可能通过诱导淋巴细胞减少症（这是免疫抑制效应和选择性淋巴结照射的结果）而损害免疫治疗疗效。因此，需要更多的临床前和临床研究来阐明这些差异，并确定联合放疗和ICIs的最佳顺序。
另一项回顾近期II期临床试验的研究指出，大多数采用同步给药策略，这与高病理完全缓解（pCR）率和可控的毒性特征相关，表明CRT和ICIs之间存在潜在的协同效应。尽管诱导和巩固性ICI方案也显示出一定的疗效，但证据不如同步治疗充分，需要进一步验证。此外，虽然大多数联合治疗的不良事件是可控的，但一项分析表明，与序贯治疗相比，同步方法可能导致更高比例的高级别毒性。同一分析还表明，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂可能与任何级别的肺炎风险增加相关。
总之，ICIs与放疗联合的最佳时机和顺序仍有待进一步研究阐明。
放疗免疫毒性
通过激活TME内的免疫细胞（如巨噬细胞和内皮细胞），放疗触发肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素（ILs）等炎性细胞因子的释放，导致局部和全身炎症。在临床实践中，放疗旨在最大限度地减少对邻近健康组织的损伤，但对周围组织的一些影响是不可避免的。辐射诱导的损伤以急性和延迟毒性反应为特征，这可能限制剂量递增并影响治疗结果。急性反应通常在数周内出现，表现为皮肤发红和炎症，而延迟反应如纤维化和器官功能障碍可能在数月或数年后出现。
在辐射暴露后数小时内，内皮和上皮屏障受损，导致炎性免疫细胞浸润，分泌促炎细胞因子如TNF和IL-6，进一步激活内皮细胞并加剧免疫细胞募集。放疗还上调ICAM1、VCAM1和E-选择素等粘附分子，促进白细胞向受照组织的运输。在食管癌患者中，这种急性反应最常见的形式是放射性食管炎。对食管上皮细胞的直接损伤引发炎性细胞因子释放，导致粘膜炎症、水肿和疼痛。当ICIs与放疗联合使用时，这种炎症反应可能会加剧，增加粘膜溃疡的风险。
在放疗引发的急性炎症期之后，免疫反应理想情况下应向消退方向发展，而不进展为慢性炎症。然而，临床实践中经常发生晚期正常组织毒性。严重的慢性炎症通常在放疗后4-12周出现，可能是由于免疫效应扩散到照射区域以外、有丝分裂突变或延迟的细胞衰老所致。在食管中，这种慢性纤维化过程可导致狭窄的形成，特别是在经历过严重急性食管炎的患者中。上皮损伤和修复的反复循环，加上TGF-β驱动的胶原沉积，导致管腔狭窄和进行性吞咽困难。这代表了从急性炎症性损伤到慢性结构性改变的转变。
正常组织中的纤维化源于成纤维细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）的活化，它们在TGF-β的影响下产生胶原和其他细胞外基质成分。生物活性TGF-β的积累被认为是晚期毒性的核心，与复发性炎症和纤维化有关。放疗后的内皮细胞损伤增加了血管通透性，促进炎性细胞迁移，并损害血管密度和功能。在胸部放射治疗中，肺是另一个易发生纤维化的器官。急性放射性肺炎表现为咳嗽和呼吸困难，对应于受照肺组织中的炎性浸润和细胞因子释放。在严重的情况下，这会进展为肺纤维化。当ICIs与胸部放疗联合使用时，重叠的炎症途径可能会增加肺炎的发生率和严重程度。放疗引起的正常组织晚期效应不仅取决于总剂量，还取决于每次分割的剂量和放射野涵盖的解剖体积。放疗诱导的慢性炎症和纤维化可能与影响DNA修复、ROS清除以及免疫介质如TGF-β、TNF、IL-18或RAS信号通路成分的遗传因素有关。
因此，尽管放疗与免疫治疗的联合是癌症治疗的一种创新且有前景的方法，但该治疗诱导的毒性仍然是临床实践中的一大挑战。因此，了解各种免疫治疗方案联合放疗的毒性对于设计精确的治疗方案具有现实意义。
优化剂量与分割
食管癌的最佳放疗剂量仍存在争议。目前，50 Gy被视为食管鳞癌（ESCC）根治性放疗的推荐剂量。此外，研究表明，增加的辐射剂量并不一定能提高治疗效果或改善患者的临床预后。同步放化疗（CRT）是局部晚期食管癌治疗的基石。然而，与之相关的毒性，如放射性食管炎和骨髓抑制，常导致治疗中断或剂量减少。这在老年或体能状态差的患者中尤其限制了其有效性。一份病例报告记录了一名晚期ESCC老年患者接受了低剂量放疗（总剂量60 Gy/50次）联合免疫治疗和靶向治疗，取得了有希望的疗效和耐受性。这为无法耐受标准治疗的患者提供了一种新的治疗策略。
进一步的研究表明，结合低剂量放疗（LD-RT）、高剂量放疗（HD-RT）和ICIs的治疗策略可能有效地在原发和远处“冷”肿瘤部位诱导炎性肿瘤免疫微环境（TIME）。Chi等人的研究表明，放疗对免疫微环境的调节取决于辐射剂量和分割方案。因此，仔细选择辐射剂量和分割对于最大化协同治疗效果至关重要。
放疗靶区与技术
放疗可能通过减少循环淋巴细胞计数和损害免疫功能而对免疫系统产生不利影响。因此，确定最合适的放疗靶区具有重要的临床意义。目前，选择性淋巴结照射（ENI）被推荐用于根治性放疗。然而，越来越多的证据支持使用现代影像引导的累及野照射（IFI）作为食管癌在术前和根治性治疗中的一种放疗策略。与ENI相比，IFI具有较少的副作用、较低的孤立淋巴结失败率和令人满意的生存结果。因此，在联合免疫治疗时，采用IFI可能更有利于放疗的疗效。
此外，作为一种新兴技术，FLASH放疗（FLASH-RT）在极短时间内输送超高剂量率辐射。它能有效控制肿瘤，同时显著减少甚至完全避免对正常组织的损伤。然而，FLASH-RT对正常组织的保护效应及其对周围免疫微环境影响的潜在机制仍不清楚，值得进一步研究。
放疗抵抗
ICIs极大地改善了晚期食管癌的治疗。然而，原发（先天）和获得性（适应性）抵抗导致许多患者治疗失败。原发性耐药机制复杂，涉及内在因素，如肿瘤抗原丢失、HLA表达下调和肿瘤细胞内信号通路突变，以及外在因素，如免疫抑制细胞（包括Tregs和MDSCs）的募集和TME中免疫检查点的上调。这些机制导致免疫逃逸。
放疗已成为通过免疫调节作用逆转耐药性和增强ICIs疗效的关键策略。放疗诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并释放DAMPs（如CALR和HMGB1），进而上调抗原呈递并激活T细胞。此外，放疗可以下调TME中的免疫抑制细胞并增加效应T细胞的浸润，从而将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。虽然放疗诱导的PD-L1上调是免疫逃逸的一种机制，但它也可以使肿瘤细胞对随后的PD-1/PD-L1抑制剂敏感。
在最初对免疫治疗产生反应后出现的获得性耐药通常涉及通过两种主要机制的局部进展：抗原丢失和T细胞耗竭。在这种情况下，针对进展病灶的局部放疗不仅直接杀死肿瘤细胞，还通过ICD过程重新点燃全身性抗肿瘤免疫反应，有效地发挥原位疫苗的作用。这一过程由cGAS-STING等通路的激活介导，有可能诱导远隔效应并控制非照射病灶。
然而，联合治疗的临床转化仍面临挑战。一项针对既往对PD-(L)1治疗耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究表明，联合低分割或低剂量放疗与PD-L1/CTLA-4抑制剂并未显著提高应答率。这表明，对于既往接触过免疫治疗的患者，单纯联合放疗可能无效。然而，随着靶向α粒子治疗（TAT）和其他放射免疫治疗方法的不断发展，放疗联合ICIs的应用受到了极大关注。Constanzo等人研究了TAT（一种新型放射免疫治疗）的免疫刺激作用。他们发现TAT诱导了ICD并激活了相关信号通路，因此可以有效刺激适应性免疫反应。这为联合ICIs提供了新的可能性，但其疗效和机制仍需进一步研究。
换句话说，放疗已经超越了局部治疗效果的范围
