在进食条件下（无需饮水），预测口服速释片（具有延迟吸收特性）的血浆浓度-时间曲线

《International Journal of Pharmaceutics》：Predicting plasma concentration–time profiles of orally disintegrating tablets with delayed absorption under fed conditions without water

　　

大林由衣|高木敏英|山下信二|山下文良

日本大阪市平方町长尾登路45-1，摄南大学药学部，邮编573-0101

摘要

口腔崩解片（ODTs）对于吞咽困难的患者具有显著的优势；然而，在没有水的情况下进食时，ODTs常常会出现吸收延迟，这使得药代动力学评估和生物等效性（BE）评估变得复杂。特别是，T_max的不可预测性延长需要在BE研究中进行过于密集和长时间的血液采样，增加了研究参与者和赞助者的伦理和经济负担。为了解决这一挑战，我们开发了一种新的框架，用于预测在这种给药条件下的血浆浓度-时间曲线。这些吸收延迟函数是通过使用数值稳定的基于矩阵的非负最小二乘反卷积方法，从已发表的利伐沙班ODTs的个体血浆浓度-时间曲线中推导出来的。然后通过卷积将这些函数应用于含水的个体血浆浓度-时间曲线来模拟无水状态下的情况。此外，为了克服个体数据的有限性，我们开发了一种基于高斯过程的生成模型，该模型仅使用报告的血浆浓度数据的平均值和标准差来重建真实的个体曲线。所提出的框架能够准确再现多种利伐沙班ODT制剂的观察结果，并且可以推广到含有不同活性成分的ODTs，包括托伐普坦和西地那非。预测的T_max和C_max值与报告的数据一致。这一框架为预测在没有水的情况下进食时给予的ODTs的吸收延迟提供了实用且基于定量分析的基础，有助于合理设计BE研究中的采样计划，从而实现更有效、更具成本效益且更符合患者需求的研究设计。

引言

口腔崩解片（ODTs）设计为在口腔中迅速崩解，通常几秒钟内即可完成，无需水（Fu等人，2004年）。它们对吞咽困难的老年人或儿童患者以及需要限制液体的患者具有重要意义（Ghourichay等人，2021年）。尽管ODTs与普通片剂含有相同的活性成分，但特定的配方技术和辅料使它们能够在唾液中快速崩解，便于家庭护理、旅行和紧急情况下使用（Alam等人，2014年）。

在开发ODTs时，无论是作为仿制药还是额外的剂型，都需要进行生物等效性（BE）研究，以确保其药代动力学与参考产品相当（Harmonised，2024年）。美国食品药品监督管理局（FDA）（行业指南，2008年，M13A即时释放固体口服剂型的生物等效性，2024年）、欧洲药品管理局（EMA）（生物等效性研究指南，2010年）和药品医疗器械管理局（PMDA）（仿制药生物等效性研究指南，2020年，不同口服固体剂型的生物等效性研究指南，QA，2020年）等监管机构对ODTs有类似的定义，并通常建议根据产品标签和食物及水分摄入情况来确定BE研究的给药条件。如果测试用的ODT标明可以在有水或无水的情况下服用，则应在进行BE研究时选择无水条件，因为这更能敏感地检测出潜在的配方差异。如果参考产品因药代动力学原因标明需要与食物一起服用，或者被认为在食物影响方面具有高风险，则应在进食条件下进行研究。

食物通过影响胃排空、胃pH值和胆汁分泌等因素改变胃肠道环境（Koziolek等人，2019年）。这些变化会改变药物的溶解和吸收行为，导致吸收延迟、减少或增加，具体取决于药物类型（Cheng和Wong，2020年；Wang等人，2025年）。最近的证据表明，进食会显著延迟无水条件下给予的ODTs的吸收，通常会导致血浆浓度-时间曲线在早期上升缓慢且T_max延迟（Kitagawa等人，2024年；Nobuoka等人，2024年；Interview Form等人，2025年等）。这种吸收延迟使得基于C_max和浓度-时间曲线下面积（AUC）的BE评估变得复杂，因此必须设计能够充分捕捉这种延迟和可变吸收阶段的采样计划。当参考产品是普通片剂时，这一挑战更加突出，例如当ODT作为额外剂型开发时，因为没有关于无水条件下进食时给药的数据。

为了解决这些挑战，需要一个能够预测在没有水的情况下进食时ODTs吸收延迟的血浆浓度-时间曲线的模型。传统上，机械性方法如胃肠道转运-吸收模型（Agoram等人，2001年；Yu和Amidon，1999年）被广泛用于描述药物吸收过程。虽然机械性转运-吸收模型较为传统，但它们没有完全考虑到餐后胃肠道的复杂动态生理学（Kong和Singh，2008年；Koziolek等人，2013年）。随着模型复杂性的增加以尽可能真实地反映实际情况，不确定参数的数量也会增加，导致过参数化并降低预测的稳健性。特别是，由于缺乏无水条件下进食时的先验数据，加上个体间的显著差异，定义可靠的参数变得极其困难。因此，采用非参数的线性黑箱理论更为实际和合理，以确保更稳健的经验预测。

在这种背景下，本研究旨在表征在没有水的情况下进食时ODTs的吸收延迟特性，重点关注不同药物物质之间的配方依赖性。我们通过使用非参数建模框架，考察了这种延迟的时间演变特性是否可以纳入吸收预测中。首先，通过系统地结合有水和无水条件下的个体曲线，我们使用稳健的反卷积方法评估了受试者间延迟吸收模式的变化风险。接下来，我们评估了是否可以使用吸收延迟函数准确预测无水条件下给予的ODTs的血浆浓度-时间曲线。最后，我们展示了该方法也可以广泛应用于仅提供平均值和标准差（SD）的血浆浓度曲线，通过使用高斯过程建模和仿真（Rasmussen和Williams，2006年）。这里提出的方法有助于通过识别对C_max敏感的采样计划来促进ODT制剂的开发；特别是当其时间受到无水条件下吸收延迟的影响时。此外，它还通过预测药代动力学变异性来帮助估计样本量，从而确保足够的统计功效。这些应用为降低试验风险和提高工业和监管环境中的效率提供了实用的工具。

部分摘录

研究的药物制剂

本研究分析的药物制剂数据来自公开来源。包括品牌产品和多个仿制药版本，特别是利伐沙班和托伐普坦的ODTs。这些制剂的详细信息，包括制造商和相应的数据来源，总结在表1中。

无水条件下ODTs给药的血浆浓度曲线的卷积-反卷积分析

在假设该过程可以...的情况下，分析了无水条件下给予ODTs后的血浆浓度-时间数据

从利伐沙班ODTs的个体血浆浓度曲线中推导吸收延迟函数

从文献中获得了两种利伐沙班ODT制剂（“Sawai”和“TOWA”）在进食条件下的个体血浆浓度-时间曲线（Kitagawa等人，2024年；Nobuoka等人，2024年），包括有水和无水条件下的曲线。对于每种制剂，对所有无水和有水条件下的个体曲线组合进行了反卷积，以获得一组吸收延迟函数，如第2.2节所述。

图1总结了...

讨论

在这项研究中，我们开发了一种新的方法，用于预测在没有水的情况下进食时给予的ODTs的血浆浓度-时间曲线，特别关注吸收延迟。我们对在有水和无水条件下收集的每个利伐沙班ODT产品的个体数据集应用了反卷积方法。由此得到的吸收延迟函数能够预测其他仿制药制剂的血浆浓度-时间曲线。

手稿准备过程中生成AI和AI辅助技术的声明

在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT-5.2来检查和改进语法、句法和清晰度。

CRediT作者贡献声明

大林由衣：撰写——初稿、可视化、软件、资源、方法论、研究、正式分析。高木敏英：撰写——审阅与编辑、资源、项目管理、资金获取。山下信二：撰写——审阅与编辑、概念化。山下文良：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、软件、资源、项目管理、方法论、研究、资金获取、正式分析，

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究部分得到了日本学术振兴会（JSPS）的资助（KAKENHI资助编号：JP22K06711（TT）和JP23K17475（FY））。