药物溶解度、聚合物和填充剂对水乙醇介质中缓释基质片剂药物释放的影响

《International Journal of Pharmaceutics》：Effect of drug solubility, polymer, and filler on drug release from modified-release matrix tablets in hydroethanolic media

　　托比亚斯·海因里希 | 罗兰·博德迈尔 | 安德里·达舍夫斯基
柏林自由大学药学院，克尔希街31号，12169柏林，德国

**摘要**
本研究旨在开发策略，以防止在含水乙醇介质中，改释型基质片剂的药物释放加速（由酒精引起的剂量释放）。选择了具有不同溶解度特性的药物（茶碱、盐酸普萘洛尔、对乙酰氨基酚和卡马西平），并使用水溶性或水不溶性基质成型剂进行配方设计，可选择性添加可溶性或不可溶性填充剂。在含有0%、20%或40%（体积比）乙醇的0.1 N HCl溶液中评估了药物的释放情况、介质的吸收情况以及药物的渗出情况。结果表明，茶碱和盐酸普萘洛尔的释放速率没有加速，因为它们在水乙醇介质和水介质中的溶解度比较低（约为2）。相比之下，对乙酰氨基酚和卡马西平的释放速率在40%乙醇介质中有所加快，这需要对其配方进行调整。对于对乙酰氨基酚，通过使用低介质吸收率的基质成型剂（如Klucel? MXF或Kollidon? SR）或添加可溶性填充剂（如乳糖）可以实现跨介质的相似释放曲线。对于卡马西平，其在水乙醇介质中的溶解度增加使释放机制从以侵蚀为主转变为以扩散为主；只有使用具有相对较高侵蚀率的亲水性聚合物才能获得类似的释放曲线。

**1. 引言**
酒精引起的剂量释放仍然是监管机构和制剂科学家关注的重要问题。鉴于与酒精饮料同时服用后药物意外快速释放相关的风险，FDA建议对含0–40%（体积比）乙醇的缓释制剂进行额外的体外测试，并通常使用f2因子来评估释放曲线的相似性（FDA，2022年）。2005年，当报告称与乙醇一起服用的缓释氢吗啡酮胶囊的Cmax值显著增加时，这一问题的临床相关性得到了强调（FDA，2022年）。此后，商业和非商业的改释型剂型都受到了广泛研究（Jedinger等人，2014年）。在口服缓释系统中，基于水溶性或水不溶性聚合物的基质片剂尤为常见。研究表明，酒精可以加速或改变亲水性、疏水性和双基质片剂的药物释放，具体取决于聚合物类型和配方设计。该研究强调了某些基质系统中酒精引起的剂量释放风险（Rahim等人，2013年）。对于基质片剂，水乙醇介质可以影响药物的溶解度、润湿性、膨胀性和机械性能（Jedinger等人，2014年）。研究表明，水-酒精介质可以显著改变羟丙基甲基纤维素（HPMC）基质片剂的水合作用和凝胶层形成，从而可能影响药物的释放性能（Levina等人，2007年）。由于在亲水性基质中药物扩散和聚合物膨胀/侵蚀同时发生（Rahim等人，2013年；Levina等人，2007年；Peppas等人，1985年；Bettini等人，2001年；Colombo等人，1999年；Siepmann等人，1999年；Siepmann和Siepmann，2008年；Peppas和Sahlin，1989年；Tahara等人，1995年；Larsson等人，2010年；Rosiaux等人，2013年），酒精的净效应往往具有制剂特异性。例如，HPMC K4M片剂中的乙酰水杨酸释放与药物在水乙醇介质中的溶解度增加有关，可能还与扩散贡献增大有关，而非乙醇介质中的片剂膨胀更为明显（Roberts等人，2007年）。此外，侵蚀程度强烈依赖于凝胶强度，据报道，在水乙醇介质中膨胀的HPMC片剂的凝胶强度会增加（Missaghi等人，2009年）。先前的研究也显示，某些药物组合、填充剂和HPMC等级的释放行为大致相似（Levina等人，2007年），而其他研究则指出，可溶性乳糖可能会加剧酒精的效应（Avachat和Nandare，2014年），而可溶性麦芽糖醇由于其 在40%乙醇中的溶解度较低，可能会减缓释放（Asare-Addo等人，2013年）。对于其他亲水性聚合物也提出了类似的问题：含有二甲双胍或格列齐特的PEO片剂没有观察到释放加速（Palmer等人，2010年）；含有曲马多的HPC基系统也是如此（Ong，2020年）。Egalet公司开发的防滥用Guardian?技术利用高温高压下的PEO注射成型与硫酸吗啡结合，以避免药物提前释放和加速释放（Ahmad等人，2018年）。还研究了含有黄原胶的茶碱片剂，发现较大的颗粒和较低的聚合物含量在40%乙醇中的释放速率增加，尤其是在迷你片剂中，因为扩散路径较短（Lazzari等人，2018年）。对于水不溶性聚合物制成的改释型基质片剂的研究较少。关于乙基纤维素，先前的工作主要关注薄膜，并证明了添加乙醇后水渗透性和膨胀性的增加（Larsson等人，2010年）。乙基纤维素与瓜尔胶结合也被用作涂层，以实现茶碱颗粒的耐乙醇释放（Rosiaux等人，2013年）和玉米淀粉-磷酸可待因颗粒的耐乙醇释放（Jedinger等人，2016年）。同样，用Kollidon? SR制备的曲马多片剂也表现出耐乙醇的释放行为（Traynor等人，2008年；Husár等人，2019年）。在这种不溶性基质系统中，药物释放通常由通过水合聚合物网络的扩散主导（Siepmann等人，2010年）。

**2. 材料与方法**
2.1. 材料
卡马西平、对乙酰氨基酚和茶碱购自BASF SE（德国路德维希港）；盐酸普萘洛尔购自IPCA Laboratories Limited（印度孟买）。使用的材料包括：羟丙基纤维素（HPMC，Klucel? MXF，Ashland Inc.，美国威尔明顿）、乙基纤维素（EC，Ethocel? 10 FP）、羟丙基甲基纤维素（HPMC，Methocel? K100LV CR、K4M CR和K100M CR；Colorcon Ltd.，英国达特福德）、聚氧化乙烯（PEO，Sentry Polyox? WSR 303 LEO NF Grade，Dow Inc.，美国康涅狄格州）、聚（醋酸乙烯酯）和聚（吡咯烷酮）（PVAc/PVP，Kollidon? SR，BASF SE，德国路德维希港）、聚（丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨基乙基甲基丙烯酸氯）[1:2:0.1]（Eudragit? RS，Evonik Industries AG，德国达姆施塔特）、专利蓝V（BASF SE，德国路德维希港）、乳糖（Flowlac? 100，Meggle GmbH & Co. KG，德国瓦瑟堡阿姆因）、硬脂酸镁（Baerlocher GmbH，德国温特施莱斯海姆）以及99.8%的乙醇（Carl Roth GmbH + Co. KG，德国卡尔斯鲁厄）。

2.2. 方法
2.2.1. 溶解度测定
将过量药物加入含有0%或40%（体积比）乙醇的0.1 N HCl溶液中，并水平振荡（80 rpm，37°C，n=3）。48小时后，取样、离心，并分别使用UV光谱仪（UV HP 8453，Agilent Technologies Deutschland GmbH，德国瓦尔德布隆）在319、244、235和255 nm波长下进行分析，以测定盐酸普萘洛尔、对乙酰氨基酚、茶碱和卡马西平的溶解度。溶解度比定义为在含40%和0%乙醇介质中药物溶解度的比值。
乳糖的溶解度在室温下通过逐步加入相应介质（每次30分钟）直至1克乳糖完全溶解（持续搅拌，80 rpm，n=3）来测定。

2.2.2. 片剂制备
将49.5%的药物、49.5%的聚合物和1%的硬脂酸镁在Turbula混合器（Willy A. Bachofen AG，瑞士巴塞尔）中混合10分钟，然后使用Korsch EK-0压片机（Korsch AG，德国柏林）以25±2 kN的压片力进行压片。含填充剂的片剂由35%的聚合物、30%的药物、33%的乳糖、1%的硬脂酸镁和1%的Aerosil?组成；不含填充剂的基质片剂由99%的聚合物和1%的硬脂酸镁组成，使用10毫米的圆冲头压片。

2.2.3. 释放测试
在含有0%、20%或40%（体积比）乙醇的0.1 N HCl溶液中，使用USP II桨式装置（900毫升，75 rpm，37°C，n=2–3，VK 7010，Vankel Industries，美国爱迪生）进行释放测试，并通过UV光谱法（Cary 50 Tablet，Varian Optical Spectroscopy Instruments，澳大利亚穆尔格雷夫）在线测定药物浓度，波长与溶解度测试相同。

2.2.4. 药物通过聚合物凝胶的扩散
将800微升、浓度为6.8毫克的对乙酰氨基酚溶液（在0%或40%乙醇中制备）放入定制的扩散池（直径10毫米；体积3毫升）中。在扩散池顶部放置一个不含药物的Methocel? K4M片剂，以确保与介质直接接触，并密封好扩散池。然后将组装好的扩散池浸入相应的外部介质中，按照释放测试的步骤进行操作。

2.2.5. 介质吸收、干重损失和粘度
使用不含药物的基质片剂在USP-I篮式装置（900毫升，100 rpm，37°C，n=2）中测定介质吸收。在预定时间点取出片剂，用软纸巾轻轻擦拭后称重（mwet）；然后在105°C下干燥过夜后再次称重（mdry）。介质吸收计算为mwet-mdry。干重损失（称为渗出）反映了可溶性片剂成分进入介质的损失，计算公式为mwet-mdry/mdry。5%（重量/重量）Kollidon? 30溶液的动态粘度使用毛细管粘度计（n=3，SCHOTT AG，德国美因茨）在室温（19°C）下测定。

2.2.6. 片剂膨胀的视频监测
将片剂夹在两个透明惰性盘之间，置于含有500毫升相应介质（37°C；0%或40%（体积比）乙醇）的溶液中，仅暴露径向表面给介质渗透。使用与之前描述的类似装置（Colombo等人，2000年）进行拍摄。使用图像分析软件（ICCapture，The Imaging Source Europe GmbH，德国不来梅）拍摄照片。膨胀率（%）通过计算投影的2D片剂面积相对于初始面积的增加来计算，即[(At / A0) ? 1] × 100。

2.2.7. 释放曲线的数学评估
使用f2因子确定水介质和水乙醇介质之间释放曲线的相似性。f2值大于50的释放曲线被认为是相似的（Costa和Sousa Lobo，2001年）。释放曲线通过Peppas和Sahlin改进的方法进行分析（Peppas和Sahlin，1989年）：
(1) MtM∞=k1tm+k2t2m
其中指数m=0.45是基于片剂的几何特性选择的，动力学常数k1（扩散释放）和k2（Case-II传输）通过普通最小二乘回归从实验数据点计算得出。这两个常数的比值用于估计通过扩散释放的平均药物百分比（Fˉ）直到60%。
(2) Fˉ=∑t=0^t60%1/(1+k2k1t0.45t60%)

**3. 结果与讨论**
药物在释放介质中的溶解度是控制基质片剂释放的关键参数之一，其在水乙醇介质中的增加可以促进更快的释放（Bettini等人，2001年；Fagerberg等人，2015年）。这里研究的所有药物在40%乙醇中的溶解度都高于在水介质中的溶解度，尽管这种增加的程度（称为溶解度比）在不同化合物之间有显著差异（表1）。

**表1. 药物在含有0%或40%（体积比）乙醇的0.1 N HCl中的溶解度**
| 药物 | 0%乙醇中的溶解度（mg/mL） | 40%乙醇中的溶解度（mg/mL） | 溶解度比（S40%/S0%） |
| ---- | ------------------ | ---------------------- | ------------------- |
| 盐酸普萘洛尔 | 142.2 | 230 | 2.5 | 2.1 |
| 对乙酰氨基酚 | 7.6 | 156.0 | 20.4 |
| 茶碱 | 7.2 | 17.8 | 2.5 |
| 卡马西平 | 0.2 | 3.8 | 20.0 |

因此，酒精对含有50% Methocel? K4M的基质片剂的释放影响因药物而异。完全可溶的盐酸普萘洛尔和微溶的茶碱的释放速率不同，但对于每种药物来说，它们基本上不受乙醇含量的影响（图1A和B）。它们相对较低的溶解度比（约为2）显然不足以引起明显的酒精相关变化。相比之下，对乙酰氨基酚和卡马西平在40%乙醇中的释放速率加快（图1C和D），这与它们较高的溶解度比（约为20）一致。因此，后续实验集中在这两种药物上。

**图1.** 在0%或40%乙醇中，A）盐酸普萘洛尔，B）茶碱，C）对乙酰氨基酚和D）卡马西平从Methocel? K4M片剂中的释放情况。
还观察到，在所有研究的HPMC粘度等级以及PEO WSR 303制备的基质片中，对乙酰氨基酚的释放也加速（图2A和D）。相比之下，HPC MXF基质的释放曲线被认为是相似的（f2=54），并且在40%乙醇中的释放甚至更慢（图2E）。因此，当主要目标是减少乙醇引起的释放变化时，HPC MXF似乎是一种适合用于对乙酰氨基酚基质片的聚合物。下载：下载高分辨率图片（284KB）下载：下载全尺寸图片图2. 在0%或40%乙醇中，含有A) Methocel K100 LV、B) Methocel K4M、C) Methocel K100 M、D) Polyox WSR 303和E) Klucel MXF的片剂中乙酰氨基酚的释放情况。介质吸收是整体释放机制的一部分，取决于用于制备基质片的释放介质和聚合物。对于无药物片剂，介质吸收速率基本上与乙醇浓度无关，但顺序为Klucel? MXF < Methocel? K4M < PEO WSR 303（图3）。这一趋势与水相和含乙醇介质中的溶解曲线之间的总体差异一致，这也反映在含药物片剂的相应f2值上（图2）。换句话说，在允许更高介质吸收的基质中，乙醇增加药物溶解度的影响变得更加明显。下载：下载高分辨率图片（97KB）下载：下载全尺寸图片图3. 无药物聚合物片剂在0%或40%乙醇中浸泡后的介质吸收情况。聚合物松弛是亲水性可降解基质片剂中药物释放的另一个重要步骤（Fujita, 1961），可以通过片剂膨胀来评估。Methocel? K4M片剂在含乙醇介质中的膨胀程度小于在水相介质中（图4），尽管在研究期间的介质吸收量相似（图3）。这种组合表明，在乙醇存在下聚合物松弛和凝胶形成的方式发生了变化，间接表明凝胶结构更紧密。与此解释一致的是，对乙酰氨基酚在含乙醇介质中的扩散速度较慢（数据未显示），并且之前也有报道指出在含乙醇介质中凝胶强度增加（Rosiaux等人，2013）。因此，数据支持一种谨慎的机制解释，即较慢的聚合物松弛以及乙酰氨基酚溶解度的增加共同导致了观察到的释放加速。下载：下载高分辨率图片（58KB）下载：下载全尺寸图片图4. Methocel? K4M片剂的膨胀情况。通过添加填充剂可以改变基质片的药物释放。可溶性填充剂如乳糖可以通过减少聚合物网络的曲折性和增加孔隙率来促进扩散。随着乙醇含量从0%增加到20%和40%，乳糖的溶解度分别从209.3 mg/ml降低到84.2 mg/ml和41.2 mg/ml。因此，乳糖在含乙醇介质中的溶解度降低可以在一定程度上补偿药物溶解度的增加。实际上，在含有乳糖的PEO WSR 303和Methocel K4M基质片中，乙酰氨基酚的释放情况在0%、20%和40%乙醇中相似（图5）。然而，也必须考虑与填充剂添加相关的药物或基质形成物的稀释所产生的非特异性效应。下载：下载高分辨率图片（117KB）下载：下载全尺寸图片图5. 含有乳糖和35% A) Methocel K4M以及B) PEO WSR 303的片剂中乙酰氨基酚的释放情况，以及0%与40%乙醇介质的f2因子对比。作为对比，还制备了部分原始药物负荷被不溶于水的MCC或可溶于水的乳糖替代的Methocel? K4M基质片。在这两种情况下，填充剂的添加减少了基质形成物的量，从而增加了释放（图6）。不溶性填充剂如MCC在膨胀过程中会干扰聚合物的缠结（Mantanis等人，1995）并加速基质侵蚀（Bettini等人，2001），从而也加速了非乙醇介质中的药物释放（图6B）。因此，对于Methocel? K4M片剂，在添加乳糖或MCC后，0%和40%乙醇中的释放曲线变得更为接近（图6），尽管这两种填充剂的作用机制不同。下载：下载高分辨率图片（119KB）下载：下载全尺寸图片图6. 含有A) 乳糖和B) MCC以及24.5% Methocel? K4M的片剂在0%或40%乙醇中的乙酰氨基酚释放情况。对于亲水性可降解基质，扩散和侵蚀的相对贡献强烈依赖于HPMC的粘度等级（Viridén等人，2011；Kavanagh和Corrigan，2004）。在本研究中，使用50%低分子量Methocel? K100LV制备的片剂在10小时内完全释放了卡马西平，而且重要的是，几乎不受乙醇含量的影响（图7A）。对于其他药物：聚合物比例（例如30:70和70:30；数据未显示），也观察到了类似的行为。这一发现与侵蚀的相对较强贡献一致，这限制了乙醇引起的卡马西平溶解度增加的影响。下载：下载高分辨率图片（220KB）下载：下载全尺寸图片图7. 在0%或40%乙醇中，含有A) Methocel K100 LV、B) Methocel K4M、Methocel K100M、D) Polyox WSR 303和Klucel MXF的片剂中卡马西平的释放情况。相比之下，含有Methocel? K4M或K100M、PEO WSR 303或Klucel? MXF的可降解基质片中，非常微溶的卡马西平在含乙醇介质中的释放速度加快（图7B–D），这与卡马西平的高溶解度比一致（表1）。根据方程（1）对释放数据进行数学处理表明，乙酰氨基酚的释放机制没有显著变化，这从水相和含乙醇介质中通过扩散释放的比例几乎不变可以看出（表2）。相比之下，卡马西平则表现出明显的转变：在水相介质中释放主要受侵蚀驱动，而在含乙醇介质中扩散贡献显著增加（表2）。这种差异归因于卡马西平在40%乙醇中的溶解度显著增加。在40%乙醇中，随着HPMC粘度等级的提高，扩散比例也增加，侵蚀相应减少。因此，对于具有足够明显侵蚀的低粘度基质，乙醇相关的释放加速似乎不太可能发生，而Methocel? K100LV在整个比较中是一个显著的例外。表2. 乙醇浓度对乙酰氨基酚和卡马西平释放的f2值和Peppas–Sahlin模型参数的影响（数据拟合至60%释放）。乙酰氨基酚聚合物f2 (0% vs 40%) k1 k2 R2%扩散K100LV 40.40%: 3.27 40%: 6.24 0%: 0.21 40%: 0.07 0%: 0.99 40%: 0.97 0%: 6 240%: 91K4M 47.70%: 2.18 40%: 3.24 0%: 0.11 40%: 0.12 0%: 0.99 40%: 0.98 0%: 5 940%: 70K100M 45.30%: 2.87 40%: 4.51 0%: 0.08 40%: 0.03 0%: 0.99 40%: 0.99 0%: 7 240%: 92WSR 303 39.90%: 2.52 40%: 5.59 0%: 0.17 40%: 0.03 0%: 0.99 40%: 0.97 0%: 5 740%: 94MXF 540%: 4.87 40%: 3.75 0%: 0.01 40%: 0.05 0%: 0.98 40%: 0.99 0%: 9740%: 85卡马西平聚合物f2 (0% vs 40%) k1 k2 R2%扩散K100LV 60.30%: 0.01 40%: 0.01 0%: 0.27 40%: 0.31 0%: 0.97 40%: 1.00 0%: 5 40%: 7K4M 45.80%: 0.01 40%: 0.64 0%: 0.11 40%: 0.12 0%: 0.98 40%: 1.00 0%: 2 40%: 31K100M 33.70%: 0.04 40%: 0.92 0%: 0.07 40%: 0.08 0%: 0.96 40%: 1.00 0%: 5 40%: 45WSR 303 39.50%: 0.05 40%: 1.15 0%: 0.11 40%: 0.12 0%: 0.99 40%: 1.00 0%: 5 40%: 46MXF 36.80%: 0.01 40%: 0.89 0%: 0.09 40%: 0.09 0%: 0.98 40%: 1.00 0%: 2 40%: 43注：R2指的是实验数据拟合至60%药物释放的情况。%扩散是使用方程（2）计算的。在含乙醇介质中，Methocel K4M片剂的卡马西平释放行为的变化是肉眼可见的。在水相介质中可以清楚地看到从聚合物上脱落的自由颗粒，但在含乙醇介质中则看不到（图8）。这些颗粒在40%乙醇中也向外移动，但由于溶解度较高，在到达片剂边界之前逐渐溶解。下载：下载高分辨率图片（261KB）下载：下载全尺寸图片图8. 释放时含有A) 0%和B) 40%乙醇的Methocel K4M片剂的照片。3.1. 不溶性聚合物对于在释放介质中保持完整的不可溶性聚合物基质，药物释放主要通过扩散发生。相比之下，用Eudragit? RS制备的片剂在40%乙醇中分解；因此，它们的释放显著加快（图9A），这种配方未进一步考虑。下载：下载高分辨率图片（156KB）下载：下载全尺寸图片图9. 含有A) Eudragit? RS、B) EC和C) Kollidon? SR的片剂中乙酰氨基酚的释放情况。不可溶性乙基纤维素（EC）在含乙醇介质中的行为已广泛用于涂层应用（Rosiaux等人，2013；Fadda等人，2008），但在基质片中的应用研究较少。从EC基质片中释放的乙酰氨基酚在40%乙醇中加快（图9B）。EC仅在乙醇含量高于约50%的含乙醇混合物中可溶（Narisawa等人，1993），但它可以在乙醇含量较低的介质中膨胀。因此，EC片剂在40%乙醇中保持完整，但膨胀程度比在水相介质中更明显（图10A），这可以解释扩散的增强（Fujita，1961）。对于干重损失（视为溶解过程中固体成分的浸出）也观察到了类似的趋势（图10B）。下载：下载高分辨率图片（104KB）下载：下载全尺寸图片图10. A) 介质吸收和B) EC和Kollidon? SR片剂在0%或40%乙醇中浸泡后的干重损失（可溶性成分的浸出）。Kollidon? SR之前已被成功用作含乙醇介质中释放几乎不变的阿片类药物的基质形成物（Husár等人，2019），这种行为在这里也得到了验证（图9C）。Kollidon? SR结合了不溶性的聚（乙烯基醋酸酯）和可溶性的聚（乙烯基吡咯烷酮）（PVP），这两种物质与水和含乙醇介质的相互作用不同。因此，吸收到片剂中的液体粘度预计会在不同介质中有所不同；例如，5% PVP溶液在40%乙醇中的粘度大约是水相介质中的2.5倍（分别为2.55 mPa·s和6.39 mPa·s）。因此，Kollidon? SR基质中的孔隙形成，如介质吸收和干重损失/浸出所示，在0%乙醇中比在40%乙醇中更为明显（图10A和B）。这一趋势抵消了40%乙醇中乙酰氨基酚溶解度的增加，并解释了两种介质中几乎相似的药物释放曲线（图9C）。在含有乳糖的EC片中，也在含乙醇介质中实现了类似甚至略低的释放（图11）。这种行为可以通过两种相反的非线性效应来解释。首先，随着乙醇含量的增加，乳糖的溶解度降低，从而减少了孔隙形成，抵消了乙酰氨基酚溶解度的增加。其次，乙醇可以增加通过EC的介质渗透性，正如之前对EC薄膜的报告（Larsson等人，2010）。在40%乙醇中，这两种效应大致平衡，导致释放曲线几乎相同，而在20%乙醇中，第一种效应似乎占主导，释放甚至略低于0%乙醇中的释放（图11）。下载：下载高分辨率图片（78KB）下载：下载全尺寸图片图11. 含有乳糖和35% EC的片剂在0%、20%或40%乙醇中的乙酰氨基酚释放情况。从Kollidon? SR和EC片剂中释放的卡马西平在40%乙醇中显著加快（图12）。由于这些完整不可溶性基质的释放是由扩散驱动的，卡马西平在含乙醇介质中的溶解度显著增加直接加速了通过基质的传输。尽管40%乙醇中PVP的干重损失/浸出较低，Kollidon? SR仍显示出较为接近的释放曲线——尽管仍不完全相同（图10B）。下载：下载高分辨率图片（104KB）下载：下载全尺寸图片图12. 使用A) EC或B) Kollidon? SR制备的片剂在0%或40%乙醇中的卡马西平释放情况。如上所述，对于乙酰氨基酚，添加乳糖不足以从Kollidon? SR或EC片剂中获得类似的卡马西平释放曲线（图13）。乳糖增加了卡马西平的整体释放速率，但并未改善0%和40%乙醇之间的曲线相似性。在两种介质中，乳糖的溶解度都高于卡马西平，因此预计会更快溶解，而对于乙酰氨基酚，乳糖和药物溶解度之间的关系不同，尤其是在40%乙醇中。因此，乳糖的补偿效应似乎仅限于水溶性相对较高的药物。下载：下载高分辨率图片（96KB）下载：下载全尺寸图片图13. 含有乳糖和35%不可溶性基质聚合物A) EC和B) Kollidon? SR的片剂在0%或40%乙醇中的卡马西平释放情况。4. 结论对于在水相和含乙醇介质之间溶解度比率较低的药物，不溶性基质片剂在含乙醇介质中的显著释放加速并不预期。对于乙酰氨基酚，通过在介质中使用吸收率相对较低的基质形成物（例如Klucel? MXF或Kollidon? SR）或加入可溶性填充剂乳糖，可以在不同介质中实现相似的释放曲线。对于卡马西平，其在含乙醇介质中的显著较高溶解度使释放更倾向于扩散贡献；因此，只有使用具有相对较高侵蚀率的亲水性聚合物才能获得相似的曲线。总体而言，数据表明基质片的乙醇抗性取决于药物溶解度变化、聚合物控制的介质吸收/侵蚀以及填充剂性质之间的相互作用，而不是单一的配方变量。CRediT作者贡献声明Tobias Heinrich：撰写——原始草稿、可视化、方法论、正式分析、数据管理。Roland Bodmeier：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、正式分析、概念化。安德里·达舍夫斯基（Andriy Dashevskiy）的职责包括：
- 文章写作（包括审稿与编辑工作）
- 原创稿件的撰写
- 项目监督与管理
- 方法论研究
- 形式化分析（对文本或数据的系统分析）