通过定制的SSE挤出机开发用于药物3D打印的UV固化卡托普利载墨水

《International Journal of Pharmaceutics》：Development of UV-cured captopril-loaded ink for pharmaceutical 3D printing by custom-built SSE extruder

　　马尔塔·科扎基耶维奇-拉塔拉（Marta Kozakiewicz-Lata?a）|帕维尔·克拉茨科夫斯基（Pawe? Krzaczkowski）|维多利亚·斯涅图拉（Wiktoria ?nietura）|尤利娅·布罗日纳（Julia Bro?yna）|汉娜·查波尔-伊尔扎贝克（Hanna Czapor-Irzabek）|马尔维娜·布罗日纳（Malwina Bro?yna）|卡塔兹娜·马莱茨（Katarzyna Malec）|博热娜·卡罗莱维奇（Bo?ena Karolewicz）
波兰弗罗茨瓦夫医科大学药学院制剂技术系

**摘要**
普遍认为，传统的剂型往往无法充分满足个别患者的具体临床需求，这促使人们需要改进现有剂型以提高患者的舒适度和依从性。这种现象在儿科和老年人群中尤为明显，因为这些群体往往缺乏适当的药物剂量，或者给药存在困难。基于软凝胶的个性化剂型为解决这些问题提供了可行的方案，尤其是在特殊需求人群中。其中最具前景的技术之一是使用半固态挤出（SSE）方法的三维打印（3DP）。该技术能够处理低熔点材料和胶体材料，例如凝胶和膏体。本研究设计了一种光固化凝胶（油墨），以聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）作为基础聚合物。核黄素和L-精氨酸被用作光引发剂，证明可以在不使用三乙胺或TPO/DPPO等可能具有毒性的成分的情况下制备出紫外线固化的凝胶。作为模型药物的卡托普利主要用于治疗高血压和心力衰竭。采用个性化给药方式可以降低不良反应的风险，尤其是在老年或儿科患者中。在3D打印过程中，作者使用了自制的SSE挤出机。这种挤出机可以安装在商用FDM（熔融沉积建模）打印机上，在受控实验室条件下使用多种凝胶进行大量实验，而无需大量资金投入。在最终实验中，用这种油墨打印出了一系列甜甜圈形状的片剂，其药物释放速度很快（30分钟内释放超过80%）。此外，研究发现，含有活性成分的油墨在聚合过程中表现出改善，根据核磁共振光谱分析，这可能是由于卡托普利本身的结构及其巯基对交联过程的有益影响。总之，本项目开发的油墨配方含有无毒的光引发剂和共引发剂，适用于与FDM商用3D打印机兼容的创新自组装SSE挤出机，并可配备紫外线固化系统。

**引言**
药物研发过程的复杂性和高成本，以及对新型剂型设计灵活性的需求，促使人们越来越关注制药生产中更具适应性的方法。增材制造（AM），即3D打印（3DP），为克服这些挑战提供了新的机会，因为它能够根据患者需求定制药物配方，并生产小批量药品（Awad等人，2021；Dumpa等人，2021；Majrashi等人，2024）。3DP技术已应用于定制植入物（Mironov等人，2017；Paleel等人，2024；Tang等人，2025；Yang等人，2018）和组织（Cuvellier等人，2022；Noor等人，2019）以及药物剂型（Kozakiewicz-Lata?a等人，2024；Oldfield等人，2024；Rodríguez-Pombo等人，2024；Seoane-Via?o等人，2021）的制造，实现了复杂结构的制备（Joyee & Pan，2020；Jiawei Wang等人，2021）。半固态挤出（SSE）3D打印技术通过注射头挤出凝胶或膏状材料来生成所需物体，是开发个性化药物剂型的重要进展（Algahtani等人，2019；Lapomarda等人，2020；Mahendiran等人，2021；Merli等人，2022；Rodríguez-Pombo等人，2022；Seoane-Via?o等人，2021；Tagami等人，2021）。传统剂型通常不是为个别患者量身定制的，而是采用“一刀切”的模式，这会导致患者舒适度降低、依从性差，从而影响治疗效果（Jain，2009；Liechty等人，2010）。基于凝胶的软剂型为固体剂型的给药问题提供了有效解决方案，尤其是在患者依从性较低的情况下。SSE中处理的聚合物基油墨-凝胶配方的性质受多种因素影响，包括基础聚合物类型和交联方式（Printed Syringe Pump，2015）。这些配方还可能对外部刺激（如pH值、压力和温度）作出响应，从而控制其性质并适应后续的凝胶处理（Nayak & Das，2018）。SSE方法的材料加工依赖于材料的流变特性，这些特性由熔点、固化速率和毒性等指标决定。凝胶基配方的较高粘度需要更高的加工压力，同时保持打印后物体的完整性和交联能力是关键（Díaz-Torres等人，2022）。交联是凝胶形成的关键步骤，最终决定了物体的形状和潜在的降解过程。这一过程涉及聚合物链之间的交联，影响凝胶的性质，如流变行为、柔韧性、粘度和溶解度或粘附性（GhavamiNejad等人，2020；Hennink和van Nostrum，2002；Li等人，2022）。3D打印机用凝胶油墨可通过紫外线固化，因此需要在配方中加入光引发剂。目前用于制药配方的光引发剂（如三乙胺、TPO/DPPO或BAPO）具有潜在毒性，需要加强安全监管（de Melo Soares等人，2025；G. T. Kim等人，2022；Pawar等人，2016；Zeng等人，2021）。为了更广泛地应用这项技术于药物剂型制造，需要使用更安全、高效的光引发剂，但目前面临诸多挑战。聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）是一种可生物降解、无毒的聚合物，引起的免疫反应极小，是目前制药领域3D打印中最常用的材料（Martinez等人，2017；Robles Martinez等人，2018；Stanojevi?等人，2021；Xu等人，2020；Hamedi等人，2023；Hanna等人，2018；Hao等人，2024）。PEGDA在聚乙二醇链两端各含有两个丙烯酸酯基团，暴露于光引发剂后可发生光聚合，形成光交联基质（Hakim Khalili等人，2023）。尽管PEGDA不常用于传统口服剂型（如片剂或胶囊），但已有研究将其用于口服药物递送（Mosley-Kellum等人，2023；Robles-Martinez等人，2019；Teora等人，2023；Wang等人，2016）。此外，PEGDA在生理条件（包括口腔环境）下的降解产物在相关浓度下无细胞毒性，表明其安全性及其在口服药物中的应用潜力（Yuts等人，2024）。紫外线固化可立即固化打印结构，实现高精度复杂几何形状的制造，包括多层结构。此外，光聚合的PEGDA网络具有更好的机械稳定性，这是未固化软配方难以实现的。

**方法**
实验中评估了两种无毒共引发剂（抗坏血酸和L-精氨酸）的有效性（表2）。观察发现，无论添加多少抗坏血酸，都不会促进交联过程。成功制备了以PEGDA为基础、含0.1% w/w核黄素作为光引发剂和L-精氨酸作为共引发剂的凝胶。

**讨论**
本研究优化了PEGDA凝胶配方的交联效果。除了使用核黄素作为光引发剂外，还选择了L-精氨酸作为共引发剂。然而，较高浓度的L-精氨酸会延长交联时间，这是因为L-精氨酸中的胺基团能与光引发剂产生的自由基反应。

**结论**
结果表明，所开发的PEGDA基凝胶配方能够实现预期功能，在紫外线照射下表现出良好的可打印性和交联能力。使用核黄素和L-精氨酸作为光引发剂为紫外线固化配方提供了新方法，避免了使用潜在有毒光引发剂的必要性。另一个值得注意的现象是……

**作者贡献声明**
马尔塔·科扎基耶维奇-拉塔拉（Marta Kozakiewicz-Lata?a）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、项目监督、方法论设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念化。
帕维尔·克拉茨科夫斯基（Pawe? Krzaczkowski）：软件开发、数据分析。
维多利亚·斯涅图拉（Wiktoria ?nietura）：研究实施。
尤利娅·布罗日纳（Julia Bro?yna）：研究实施。
汉娜·查波尔-伊尔扎贝克（Hanna Czapor-Irzabek）：方法论设计、研究实施。
马尔维娜·布罗日纳（Malwina Bro?yna）：方法论设计、研究实施。
卡塔兹娜·马莱茨（Katarzyna Malec）：撰写——审稿与编辑、方法论设计。

**利益冲突声明**
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

**致谢**
本研究得到了教育部和科学部提供的预算资金支持（项目编号SKN/SP/568391/2023）以及科学和高等教育部提供的资金支持（编号SUBZ.D190.25.013）。