GPNMB? MDSCs在前列腺癌中介导辐射诱导的免疫抑制，并可作为靶点以改善全身治疗效果

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：GPNMB? MDSCs Mediate Radiation-Induced Immune Suppression in Prostate Cancer and Are Targetable to Improve Systemic Control

　　

Oscar Mulvaney|Jin-Sung Chung|Masato Kobayashi|Bandarigoda Gamage Somatilaka|Laurentiu M. Pop|Faya Zhang|Ponciano D. Cruz|Kiyoshi Ariizumi|Raquibul Hannan

美国德克萨斯州达拉斯市UT Southwestern医学中心放射肿瘤科

摘要

目的

立体定向体部放射治疗（SBRT）对局部前列腺癌（PC）具有出色的局部控制效果；然而，系统性复发仍然是高风险患者的主要死亡原因，这凸显了理解并治疗放射诱导的免疫抑制的必要性。在这里，我们发现了一种先前未被识别的由GPNMB?髓系来源的抑制细胞（MDSCs）驱动的髓系检查点通路，它是临床SBRT的主要系统性反应，并展示了一种可行的策略来对抗这一通路。

方法和材料

我们使用接受SBRT治疗患者的配对外周血样通过流式细胞术测量系统性的MDSCs，随后使用患者的PBMCs进行体外功能检测。为了进一步表征，我们使用了同源的PC RM-9肿瘤模型。RT-PCR和荧光素酶检测确定了观察到的机制。

结果

我们观察到GPNMB? MDSCs的选择性和可重复性扩增，同时伴随着T细胞抑制的增强。在患者的PBMCs中阻断GPNMB能够迅速且一致地恢复T细胞活性，这直接支持了针对这一通路的临床可行性。同样，在携带肿瘤的小鼠中，放射治疗上调了MDSCs上的GPNMB及其在肿瘤浸润T细胞上的配体SDC4。在治疗上，将抗GPNMB抗体与放射治疗结合使用显著改善了局部肿瘤控制并减少了转移负担，优于单独使用放射治疗，并且效果优于PD-L1阻断。转录组和机制分析确定MITF是放射诱导的GPNMB表达的关键调节因子。

结论

这些发现共同定义了一个可操作的RT → MDSC → GPNMB髓系检查点通路，该通路在前列腺癌中抑制T细胞免疫，并证明靶向这一通路可以逆转人和小鼠系统中的放射诱导的免疫抑制。这项工作为将针对MDSC的治疗与SBRT结合使用以改善局部高风险前列腺癌的系统控制提供了强有力的转化依据。

章节摘录

引言

前列腺癌（PC）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因之一。在局部病变的患者中，NCCN高风险PC患者的远处转移风险最高（1）。放射治疗（RT）是所有阶段PC管理的基石（1），而立体定向体部放射治疗（SBRT）能够实现出色的局部控制，局部PC的5年生化控制率超过95%（2）。尽管如此，超过70%的高风险局部患者最终仍会

癌症患者的血液样本

本研究收集了15名接受SBRT治疗的局部前列腺癌患者的血液样本（表1）。部分患者在SBRT前接受了8-12周的新辅助雄激素剥夺治疗（ADT）。该研究获得了机构审查委员会的批准，所有参与者均提供了书面知情同意书。在外周血采集是在基线时以及多次SBRT后的随访访问中进行的。

试剂和细胞培养

用于白细胞表型分析的单克隆抗体（mAbs）来自eBioscience

SBRT增加了前列腺癌患者循环中的GPNMB? MDSCs

我们分析了15名接受两周内五次SBRT治疗的局部PC患者的 peripheral blood，以评估RT对循环MDSCs的影响。在基线（第0周）和多次治疗后的时间点（第2-17周；图1A）收集了血液。通过流式细胞术量化了PBMCs中的单核MDSCs（CD14?HLA-DR^lo/neg

讨论

前列腺癌仍然是最难通过免疫疗法治疗的实体瘤之一，部分原因是其固有的富含髓系的微环境以及放射治疗所能引起的系统性免疫激活有限。在这项研究中，我们发现了一条以GPNMB? MDSCs为中心的放射诱导的免疫抑制通路，这种通路在接受SBRT的患者和同源小鼠PC模型中都存在。SBRT后患者循环中的GPNMB? MDSCs增加，并表现出增强的GPNMB依赖性

资金支持

本研究得到了德克萨斯州癌症预防和研究研究所CPRIT RP 180725项目的资助（项目负责人：Raquibul Hannan）。O.M获得了NIH培训基金T32 GM131945的支持。

伦理批准和参与同意

人类样本的收集获得了德克萨斯州西南医学中心机构审查委员会（IRB# STU 0702010-098）的批准，并从所有参与者处获得了书面知情同意书。所有动物实验均按照机构指南进行，并得到了UT Southwestern机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。

数据和材料的可用性

支持本研究结果的数据可根据合理请求向通讯作者获取。

作者贡献

概念提出：Oscar Mulvaney, Jin-Sung Chung, Kiyoshi Ariizumi, Raquibul Hannan

方法学：Jin-Sung Chung, Masato Kobayashi, Bandarigoda Gamage Somatilaka, Laurentiu M. Pop, Faya Zhang

研究实施：Oscar Mulvaney, Jin-Sung Chung, Masato Kobayashi, Bandarigoda Gamage Somatilaka, Laurentiu M. Pop, Faya Zhang

正式分析：Oscar Mulvaney, Jin-Sung Chung, Masato Kobayashi, Laurentiu M. Pop

资源提供：Kiyoshi Ariizumi, Raquibul Hannan

数据管理：Oscar Mulvaney, Laurentiu M. Pop, Faya Zhang

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢参与这项研究的患者和临床工作人员。

人工智能工具ChatGPT（GPT-5，OpenAI）被用于帮助手稿的语法、措辞和结构编辑。没有使用AI工具进行数据分析、科学解释或内容生成。所有最终文本均经过作者审核和批准，作者对出版物的内容负全责。