临床肥胖对心力衰竭发生及预后的长期影响

《JACC: Asia》：Long-Term Impact of Clinical Obesity on Heart Failure Development and Prognosis

　　刘洪民|刘彤|吴云涛|赵海燕|林丽明|高翔|吴守玲
中国唐山开滦总医院心脏病科

**摘要**
**背景**
《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》委员会将临床肥胖视为一种独立的疾病，尽管其与心力衰竭（HF）之间的关联仍需进一步研究。

**目的**
本研究旨在评估临床肥胖对新发心力衰竭风险及心力衰竭发生后的全因死亡率的影响。

**方法**
临床肥胖的诊断基于体重指数（BMI）、腰围、腰臀比、腰高比以及10项临床标准。开滦研究队列中的99,131名参与者被分为非肥胖组、临床前肥胖组和临床肥胖组。采用Cox比例风险模型分析临床肥胖与新发心力衰竭风险之间的关联，并评估心力衰竭患者的全因死亡率。

**结果**
在中位随访时间为16.0年的情况下，共有3,280名参与者发展为心力衰竭，另有19,170人因各种原因死亡。与非肥胖组相比，临床肥胖组新发心力衰竭的风险增加了63%（调整后的风险比[aHR]：1.63；95%置信区间：1.49-1.77），不同类型的心力衰竭风险差异明显。在临床肥胖组内，临床标准的数量越多，心力衰竭的风险越高：一个标准（aHR：1.50；95%置信区间：1.37-1.64）、两个标准（aHR：1.91；95%置信区间：1.70-2.14）以及三个或更多标准（aHR：2.20；95%置信区间：1.80-2.68）。然而，临床肥胖与心力衰竭后的全因死亡率增加无关（aHR：1.01；95%置信区间：0.90-1.15）。

**结论**
这些发现表明，临床肥胖是新发心力衰竭和全因死亡率的风险因素，其机制涉及超重及相关临床状况。将临床肥胖视为独立疾病可能有助于制定更有效的心力衰竭预防策略。

随着社会进步，食物（尤其是高加工、高热量的食物）的广泛可获得性，以及导致能量消耗减少的体力活动下降，全球体重迅速增加。超重和肥胖的患病率从1990年的25%和6%分别上升至2022年的43%和16%，期间全球肥胖率翻了一番多。1 这一趋势伴随着与超重和肥胖相关的慢性非传染性疾病患病率的相应增加。例如，2010年至2019年间，全球心力衰竭的患病率增加了29%，在美国，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）约占所有心力衰竭病例的一半，在葡萄牙这一比例高达65.4%，给全球经济带来了巨大负担。2 因此，超重和肥胖已成为预防和管理慢性非传染性疾病的关键干预目标。为此，开发了专门针对减肥的药物，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂。此外，欧洲、美国和中国也发布了针对超重和肥胖的管理指南。3, 4, 5, 6

有效的干预目标需要明确的定义，这是精准医学的基石。世界卫生组织早在1948年就将肥胖认定为一种疾病，并在1997年为其分配了疾病代码（国际疾病分类第10次修订版，E66）。7,8 然而，尽管BMI常用于诊断肥胖，但它未能准确反映其潜在的病理生理机制——脂肪过度积累。腰围和腰臀比虽然也是评估指标，但也不能完全反映体脂分布或肥胖的临床影响。仅依赖BMI进行肥胖诊断会阻碍准确的诊断和干预决策，包括手术和药物治疗。

为克服传统肥胖诊断的局限性和不足，《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》委员会提出了“临床肥胖的定义和诊断标准”。9 这一新标准不仅要求至少两个人体测量指标来满足肥胖标准，还纳入了18项与肥胖相关的临床标准。与传统诊断标准相比，该框架提供了更精确和全面的肥胖诊断方法。

在18项临床肥胖标准中，心力衰竭处于心血管事件链的下游，代表一个不可逆的终点。相比之下，高血压、葡萄糖和脂质代谢紊乱以及睡眠呼吸暂停位于上游。先前的研究表明，这些因素会增加心力衰竭的风险，并与心力衰竭患者的不良结局正相关。10, 11, 12 据我们所知，尚无研究探讨新诊断标准对心力衰竭的影响。为填补这一空白，我们分析了开滦研究队列的数据，以评估这些更新标准对新发心力衰竭发病率的影响。

**研究设计与参与者**
本研究基于开滦研究的数据分析，该项目专注于中国的心血管和脑血管疾病及其相关风险因素和干预措施。13 开滦总医院及其11家附属医院为在职和退休员工提供常规医疗服务。所有员工均参加了社会保险和医疗保险计划。研究始于2006年，最初对开滦集团有限公司的101,510名员工进行了健康检查。信息通过问卷收集，包括人口统计数据、生活方式和习惯（如体力活动、打鼾情况）、健康状况（如糖尿病史、高血压史、慢性阻塞性肺疾病史、睡眠呼吸暂停史、月经史、妊娠和分娩史、用药史）、临床体检（如身高、体重、腰围、臀围、血压）以及实验室检测（如空腹血糖、血脂谱、血清肌酐、尿液分析）。还审查了年度出院记录，以监测心房颤动、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征、尿失禁、深静脉血栓/肺栓塞、髋关节/膝关节骨关节炎、肺动脉高压等事件的发生情况。根据医疗保险规定，被诊断为93种慢性疾病（见补充材料中的补充表3）之一的患者有资格享受优化的门诊护理和报销比例，诊断需由相关专科专家小组确认。这些数据为当前临床肥胖分析提供了基础。

符合纳入标准的人员包括：1）参与了基线和至少一次随访评估的人；2）具有可用于评估肥胖状态的BMI、腰围、腰臀比和腰高比数据的人；3）具有足够临床信息以评估是否存在肥胖相关器官系统功能障碍迹象或症状的人；4）提供书面知情同意并同意参与研究的人。

排除以下人群：1）库欣综合征患者；2）慢性肾小球肾炎患者；3）自身免疫性疾病患者（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征）；4）基线时有心力衰竭病史的人。

本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并获得了开滦医疗集团伦理委员会的批准（批准编号：2006 Medical Ethics 5）。

**数据收集**
通过结构化问卷收集基本人口统计数据、生活方式和行为习惯以及健康状况（包括病史、慢性疾病情况和用药情况）。更多细节见先前发表的文献。13 人体测量和实验室检测数据见补充附录A。相关定义见补充附录B。

**临床肥胖的定义**
根据《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》委员会的建议，临床肥胖的诊断需满足以下标准：1）通过人体测量确认肥胖状态（见补充表1）；2）满足至少一项临床标准（见补充表2）。由于数据来源的限制，某些关于男性和女性生殖系统及淋巴系统的信息被省略。虽然随访后获得了关于颅内压升高、非酒精性脂肪肝伴肝纤维化以及日常生活活动水平的数据，但2006年的整个队列基线数据无法获取，因此这6个指标被排除。由于心力衰竭是本研究的主要终点，因此它被包含在10项诊断标准中，具体包括：高血压、代谢功能障碍、上呼吸道疾病（睡眠呼吸暂停/慢性打鼾）、呼吸系统疾病（慢性阻塞性肺疾病）、心房颤动、肺动脉高压、深静脉血栓和/或肺血栓栓塞、肾脏损伤、复发性/慢性尿失禁以及膝关节或髋关节骨关节炎。门诊记录中的慢性疾病诊断信息见补充表3。

**临床前肥胖的定义**
临床前肥胖和临床肥胖使用相同的人体测量阈值来确认肥胖状态；然而，临床前肥胖不满足任何与肥胖相关的临床标准。所有参与者根据临床肥胖诊断标准被分为非肥胖组、临床前肥胖组和临床肥胖组。

**协变量的定义和分层**
协变量的具体分层和定义见补充表4。所有变量均在2006年至2007年间收集，缺失数据比例<5%，见补充表5。

**终点事件**
主要终点事件为心力衰竭或死亡。心力衰竭的诊断由临床医生根据标准化标准进行，包括症状、体征、N端pro-B型利钠肽水平和超声心动图结果。本研究中心力衰竭的诊断标准基于《中国慢性心力衰竭诊断和治疗指南》（2007年），14 与开滦研究开始时的标准一致。随访期间，这些标准也与2016年欧洲心脏病学会关于急性及慢性心力衰竭的诊断和治疗指南保持一致。15 心力衰竭的诊断需满足标准1和以下标准中的至少一项：1）心力衰竭的症状和体征，包括呼吸困难、疲劳、心悸、液体潴留，NYHA功能分级II级或以上；2）左心室射血分数（LVEF）<50%；3）血浆N端pro-B型利钠肽水平≥125 ng/L。

所有事件均按照《国际疾病分类第10次修订版》进行编码，心力衰竭编码为I50.907、I50.908、I50.909和I50.910，编码基于医疗记录审查获得的详细诊断信息。死亡数据来自开滦社会保障登记系统。心力衰竭事件的随访持续至2022年12月31日，死亡数据的随访持续至2023年12月31日。无终点事件的参与者随访至2022年12月31日。LVEF的评估方法见补充附录D。心力衰竭根据LVEF分为三类：HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）、HFmrEF（射血分数中等的心力衰竭）和HFrEF（射血分数降低的心力衰竭）。HFrEF指LVEF<40%的患者，HFmrEF指LVEF在40%至49%之间的患者，HFpEF指LVEF≥50%的患者。

**统计分析**
所有基线特征变量的正态性进行了评估。正态分布的连续变量以均值±标准差表示，并使用单因素方差分析进行分析。偏态分布的连续变量以中位数（Q1-Q3）表示，并使用Kruskal-Wallis检验进行分析。分类变量以比例表示，并使用卡方检验进行分析。Kaplan-Meier方法用于估计新发心力衰竭事件的累积发病率，组间比较使用对数秩检验。Cox比例风险模型用于分析临床肥胖对新发心力衰竭发病率的影响，以非肥胖组为参考组。为分析肥胖和临床标准与心力衰竭风险及心力衰竭后全因死亡率的单独和联合关联，非肥胖组进一步根据临床标准的存在或超重状态进行分层。模型1、2和3的详细信息见补充附录E。

我们还分析了临床肥胖标准数量与心力衰竭风险之间的剂量-反应关系，特别研究了1项、2项或≥3项临床标准对心力衰竭风险的影响。此外，我们评估了临床肥胖对心力衰竭（HF）亚型的影响，包括HFpEF、HFmrEF、HFrEF和未分类的HF。为了评估稳健性，我们通过排除随访时间少于两年的参与者或有心肌梗死或癌症病史的参与者来进行敏感性分析，以评估这些因素对肥胖与HF关系的影响。通过使用Fine and Gray亚分布风险模型来考虑死亡作为竞争风险。为了处理潜在的混杂因素，我们进行了基于倾向得分匹配的敏感性分析，以在临床肥胖组和非肥胖组之间建立平衡的队列。匹配程序的具体细节见补充附录F。为了验证研究人群的代表性，我们使用BMI作为肥胖的衡量标准，并分析了传统肥胖指标对HF及其预后的影响。

为了探讨协变量在临床肥胖与新发HF关系中的调节作用，我们首先在回归模型中将每个协变量作为交互项纳入，然后进行了交互作用分析。对于具有显著交互作用的协变量，我们在亚组分析中进行了进一步分析。

我们进一步分析了临床肥胖对HF发作后全因死亡率的影响。在全因死亡率中，HF被视为一个生存事件。生存曲线显示了三组之间的差异。我们使用Cox比例风险模型来评估临床肥胖对HF患者预后的影响。

为了探索肥胖、肥胖相关临床并发症（临床标准）和HF之间的潜在因果途径，我们进行了中介分析，以确定肥胖是否介导了临床并发症与HF之间的关联，或者反之亦然。由于在基线时同时评估了肥胖和肥胖相关临床并发症（临床标准），因此无法确定这两个变量之间的时间顺序。为了解决这个问题，我们在不同的因果假设下进行了两次探索性中介分析。在路径A中，肥胖被视为暴露因素，临床标准为中介因素，HF为结果（肥胖 [X] → 临床标准 [M] → HF [Y]）。在路径B中，时间顺序被反转（临床标准 [X] → 肥胖 [M] → HF [Y]）。

为了明确肥胖与相关共病（临床标准）的贡献，我们进行了Cox回归分析，将肥胖和临床标准作为协变量。计算了每个因素的人群归因风险百分比（PAR%）。

鉴于临床肥胖与代谢综合征定义之间的重叠，我们还进行了比较分析。代谢综合征的定义见补充附录G。

统计分析使用SAS软件版本9.4（SAS Institute, Inc.）进行。所有测试均为双侧检验，P值<0.05被认为具有统计学意义。

**基线特征**
共有99,367名参与者符合纳入标准。排除了139名患有库欣综合征、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或干燥综合征的个体以及97名有HF病史的个体后，最终有99,131名参与者被纳入分析（见补充图1）。基线特征按照《加强流行病学观察性研究报告指南》进行呈现。基线年龄为51.76±12.57岁，其中男性患者79,218人（79.9%），女性患者19,913人（20.1%）。非肥胖组、临床肥胖前期组和临床肥胖组分别包含45,264人（45.7%）、18,977人（19.1%）和34,890人（35.2%）。与非肥胖组相比，临床肥胖组的盐摄入量超过12克的比例最高。此外，临床肥胖组的收缩压、舒张压、心率、尿酸、空腹血糖、高灵敏度C反应蛋白和甘油三酯水平更高，而估算的肾小球滤过率更低（所有指标P<0.001）。此外，临床肥胖组的心肌梗死、中风、糖尿病和抗高血压药、降糖药及降脂药的使用率也更高（见表1）。

**表1. 根据肥胖状况分层的所有参与者的基线特征**
| 指标 | 非肥胖组 (n=45,264) | 临床肥胖前期组 (n=18,977) | 临床肥胖组 (n=34,890) |
|--------------|--------------|------------------|------------------|
| 年龄（岁） | 51.76 ± 12.57 | 50.11 ± 11.89 | 55.86 ± 11.46 |
| 性别 | 79,218 (79.9%) | 35,901 (79.3%) | 14,143 (74.5%) |
| 吸烟状况 | 从未 | 前吸烟者 | 现在吸烟者 |
| | 57,757 (59.5%) | 2,229 (4.98%) | 19,319 (57.9%) |
| | 5,759 (5.93%) | 814 (4.30%) | 2,716 (8.14%) |
| | 3,476 (3.58%) | 1,759 (3.93%) | 1,052 (3.15%) |
| | 30,057 (31.0%) | 14,829 (33.1%) | 4,956 (26.2%) |
| 饮酒状况 | 不饮酒 | 偶尔饮酒 | 经常饮酒 |
| | 56,833 (58.5%) | 22,790 (23.5%) | 11,285 (25.2%) |
| | 17,455 (18.0%) | 8,098 (18.1%) | 2,710 (14.3%) |
| | 30,057 (31.0%) | 14,829 (33.1%) | 4,956 (26.2%) |
| 体力活动 | 从未 | 偶尔 | 定期 |
| | 8,445 (8.78%) | 72,587 (75.5%) | 15,131 (15.7%) |
| | 4,373 (9.83%) | 33,208 (74.6%) | 23,833 (72.8%) |
| | 15,131 (15.7%) | 6,920 (15.6%) | 2,111 (11.2%) |
| 婚姻状况 | 未婚 | 已婚 | 离婚 | 再婚 |
| | 1,638 (1.70%) | 90,911 (94.3%) | 41,680 (93.5%) |
| | 1,256 (2.82%) | 18,147 (95.7%) | 31,084 (94.6%) |
| | 840 (0.87%) | 427 (0.96%) | 152 (0.80%) |
| | 1,994 (2.07%) | 785 (1.76%) | 264 (1.39%) |
| | 1,021 (1.06%) | 439 (0.98%) | 161 (1.85%) |

**表1中的数据为平均值±标准差或中位数（Q1-Q3），保留2位小数。比例数据（率）以n（%）表示，并保留3位有效数字。估算的肾小球滤过率（eGFR）、高灵敏度C反应蛋白（hs-CRP）和甘油三酯呈偏态分布，使用Kruskal-Wallis检验进行分析。**
BMI = 体重指数；HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇。

用于诊断临床肥胖的人体测量数据见补充表6，临床标准的分布见补充表7。在临床肥胖组中，最多可以同时满足五个临床标准。在这些个体中，25,199人（72.22%）满足1个标准，8,366人（23.98%）满足2个标准，1,238人（3.55%）满足3个标准，84人（0.24%）满足4个标准，3人（0.01%）满足5个标准。最常见的临床标准是高血压，出现在29,364人（84.16%）中，其次是习惯性打鼾（8,739人，20.05%）和代谢功能障碍（6,022人，17.26%）。在非肥胖组中，也有多个临床标准，其中高血压出现在15,986人（35.32%）中，其次是打鼾（4,941人，10.92%）和代谢功能障碍（1,944人，4.29%）。

在16.0年的中位随访期间（Q1-Q3：15.6-16.2年），记录了3,280例新发HF病例（3.3%）和19,170例各种原因导致的死亡（19.3%）。非肥胖组的HF发病率为每1,000人年1.45例（‰PY），临床肥胖前期组为1.38‰PY，临床肥胖组为3.85‰PY（表2）。图1显示了基于Kaplan-Meier曲线的各组HF累积发病率。临床肥胖组的累积发病率最高。对数秩检验显示三组之间的累积发病率存在显著差异（P<0.001）。

**表2. 临床肥胖与心力衰竭风险之间的关联**
| 临床标准 | 事件/总数 | 发病率密度（每1,000人年） |
|--------------|-----------------|------------------|
| 模型1 | 981/45,264 | 1.45 (1.36-1.54) |
| 模型2 | 397/18,977 | 1.38 (1.25-1.52) |
| 模型3 | 1,902/34,890 | 3.85 (3.68-4.03) |
| 根据BMI分类的非肥胖组 | 非肥胖（正常体重）–597/28,664 | 1.40 (1.29-1.51) |
| | 非肥胖（超重）–367/15,843 | 1.53 (1.38-1.70) |
| | 临床肥胖前期 | 397/18,977 | 1.38 (1.25-1.52) |
| | 临床肥胖 | 1,902/34,890 | 3.85 (3.68-4.03) |
| 根据临床标准分类的非肥胖组 | 无临床标准 | 272/25,288 | 0.70 (0.62-0.79) |
| | 有临床标准 | 709/19,976 | 2.45 (2.28-2.64) |
| | 无临床标准 | 187/17,584 | 0.69 (0.60-0.80) |
| | 有临床标准 | 81/7,451 | 10.70 (0.56-0.87) |
| | 无临床标准 | 286/8,392 | 2.31 (2.06-2.59) |
| | 有临床标准 | 397/18,977 | 1.38 (1.25-1.52) |
| | 有临床标准 | 1,902/34,890 | 3.85 (3.68-4.03) |

模型1调整了年龄和性别。模型2进一步调整了吸烟状况、饮酒状况、体力活动、婚姻状况、教育水平、久坐时间、盐摄入量、心率、高灵敏度C反应蛋白、尿酸、低密度脂蛋白胆固醇、心肌梗死和中风。模型3进一步调整了降压药、降脂药和降糖药。

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**图1. 心力衰竭的Kaplan-Meier和累积发病率图**
使用Kaplan-Meier方法估计新发心力衰竭事件的累积发病率，并通过对数秩检验比较各组之间的差异。临床肥胖组的累积发病率最高。对数秩检验显示三组之间的累积发病率存在显著差异。

**表2显示了临床肥胖与新发HF风险之间的关联**
调整协变量后，临床肥胖前期组和临床肥胖组的aHR分别为1.01（95% CI: 0.90-1.15）和1.63（95% CI: 1.49-1.77），与非肥胖组相比。由于非肥胖组中有一些个体超重，我们根据超重状况（BMI≥24 kg/m2）重新定义了非肥胖组，以正常体重组作为参考。超重组的aHR为1.15（95% CI: 1.00-1.32），临床肥胖组的aHR为1.72（95% CI: 1.55-1.90），临床肥胖前期组的aHR为1.07（95% CI: 0.94-1.22）。

与没有临床标准的非肥胖个体相比，有临床标准的非肥胖个体的aHR为1.91（95% CI: 1.65-2.22），有临床标准的临床肥胖前期个体的aHR为1.51（95% CI: 1.29-1.77），有临床标准的临床肥胖个体的aHR为2.52（95% CI: 2.19-2.89）。

与没有临床标准的正常体重个体相比，没有临床标准的超重个体的aHR为1.05（95% CI: 0.80-1.38），没有临床标准的临床肥胖前期个体的aHR为1.55（95% CI: 1.29-1.85）。在有临床标准的个体中，正常体重个体的aHR为1.90（95% CI: 1.58-2.28），超重个体的aHR为2.03（95% CI: 1.67），临床肥胖个体的aHR为2.57（95% CI: 2.19-2.89）。

**此外，为了评估临床标准数量与HF风险之间的剂量-反应关系，我们分析了1个、2个和≥3个临床标准对HF风险的影响**
与非肥胖组相比，有1个临床标准的临床肥胖组的aHR为1.50（95% CI: 1.37-1.64），有2个临床标准的临床肥胖组的aHR为1.91（95% CI: 1.70-2.14），有≥3个临床标准的临床肥胖组的aHR为2.20（95% CI: 1.80-2.68）（表3）。

**表3. 临床肥胖与心力衰竭风险之间的关联**
| 临床标准 | 事件/总数 | 发病率密度（每1,000人年） |
|--------------|-----------------|------------------|
| 模型1 | 981/45,264 | 1.45 (1.36-1.54) |
| 模型2 | 397/18,977 | 1.38 (1.25-1.52) |
| 模型3 | 1,902/34,890 | 3.85 (3.68-4.03) |
| 根据年龄和性别调整模型1 | | |
| 根据吸烟状况等进一步调整模型2 | |
| 根据BMI分类的非肥胖组 | | |
| 根据临床标准分类的非肥胖组 | | |

在HF患者中，2,367人（72.2%）被归类为HFpEF，313人（9.5%）为HFmrEF，205人（6.3%）为HFrEF。395人（12.0%）的LVEF数据缺失，被归类为未分类的HF。在调整了协变量后，与非肥胖组相比，临床肥胖组在HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）、HFmrEF（射血分数中等的心力衰竭）、HFrEF（射血分数降低的心力衰竭）和未分类的心力衰竭中的绝对风险比（aHRs）分别为1.61（95%置信区间：1.45-1.78）、2.14（95%置信区间：1.62-2.84）、1.45（95%置信区间：1.05-2.01）和1.52（95%置信区间：1.19-1.93）（图2）。研究发现，随着代谢综合征成分的增加，心力衰竭（HF）的患病率上升，心血管事件的风险也随之增加。12,23 此外，先前的研究还表明，当血压、血糖水平和血脂水平等控制良好的参数数量增加时，心血管事件的风险会降低。13 其他研究指出，与单纯肥胖相比，代谢综合征使心力衰竭的风险增加了150%。24 在当前的研究中，超过90%的临床肥胖患者患有高血压或代谢功能障碍，这表明这些与肥胖相关的临床因素是心力衰竭风险增加的主要原因。这项探索性分析还发现，无论是单独的临床肥胖还是代谢综合征都与心力衰竭风险增加有关，其中同时具有这两种情况的亚组观察到最高的风险比（aHR）。这一发现具有重要的临床意义，表明临床肥胖患者不仅需要减轻体重，还需要治疗与肥胖相关的器官和组织功能障碍，以降低心力衰竭的风险。例如，胰高血糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂已被证明可以有效促进体重减轻、降低血糖和血压，25, 26, 27, 28 可以作为临床肥胖患者的治疗选择。

值得注意的是，90%的临床肥胖患者要么患有高血压，要么有代谢功能障碍，这引发了关于是否需要评估《柳叶刀》委员会提出的18个与肥胖相关的临床和器官功能障碍变量的实用性和必要性的担忧。这些变量据称是由肥胖引起的，这可能对临床肥胖概念的实施构成挑战。年龄、心肌梗死史和抗高血压药物的使用会改变临床肥胖对心力衰竭风险的影响。在临床肥胖人群中，50岁以下患者的HF风险增加了130%，而70岁及以上患者的风险仅增加了23%。这一结果与先前的研究一致，这些研究表明早期暴露于HF风险因素会增加HF事件的相对风险。29 这表明对年轻临床肥胖患者进行早期干预可能会带来更大的益处。对于有心肌梗死史的患者，临床肥胖并未增加HF风险，这可能是由于心肌梗死组样本量较小，但不能排除干预措施降低了风险的可能性。亚组分析表明，抗高血压药物可以减轻临床肥胖患者的HF风险，这与先前的研究结果一致。30,31

先前的研究报道了“肥胖悖论”，即根据BMI定义的肥胖与HF患者的死亡率降低有关。32,33 我们的研究发现，在超重或肥胖且患有HF的个体中，全因死亡率的aHR和95%置信区间（CI）均低于1。然而，当应用新的临床肥胖标准时，HF患者的临床肥胖与全因死亡率的aHR大于1（aHR：1.09；95% CI：0.97-1.22）相关。重要的是，与非肥胖但符合临床标准的HF患者相比，临床肥胖患者的全因死亡率风险增加了23%。需要澄清的是，我们研究中的临床前肥胖患者符合肥胖的标准，但没有肥胖相关的并发症，因此可以被认为是相对“健康的肥胖”。相比之下，非肥胖对照组中包括了一些有多重并发症的参与者。这引发了这样一个问题：观察到的全因死亡率差异主要是由肥胖本身引起的，还是由潜在疾病引起的。我们发现，肥胖悖论的存在可能取决于对照组是否包括有潜在疾病的个体。HF后的全因死亡率增加与肥胖相关的并发症有关，而不是肥胖本身。

我们的发现还支持了先前的研究，即根据BMI、腰围、腰臀比或腰高比定义的肥胖是HF的风险因素，风险增加了47%至81%。这与荟萃分析和亚太地区的研究结果一致。11,22,34 这一结果证实了我们的观察性队列的代表性，并且与其他队列之间没有异质性。此外，临床肥胖与HFmrEF的关联比与HFpEF更强烈，这与先前的研究略有不同。35, 36, 37 需要进一步的研究来探讨临床肥胖与心力衰竭亚型之间的关系。

**研究局限性**
首先，尽管采用了多种策略，但由于回顾性设计，仍然可能存在未测量因素（如饮食质量、体力活动、心肺功能、心脏恶病质、营养状况、HF后的治疗和新型抗肥胖药物）的残余混杂因素。问卷或门诊记录中的临床指标可能会引入信息偏差，而选择偏差也是这种设计固有的。尽管如此，我们的发现的稳健性和临床相关性并未受到影响。其次，作为一项观察性研究，我们只能显示临床肥胖、HF和死亡率之间的关联，而不能确定因果关系。第三，女性参与者比例较低（20.1%），以及23.6%的煤矿工人暴露于粉尘中，可能会限制研究结果的代表性及普遍性。具有心肌梗死史的亚组样本量较小，可能影响结果的稳定性。缺乏非亚洲人群的外部验证也限制了结果的普遍性。然而，该研究受益于较大的样本量（19,913名女性患者）、标准化的健康检查以及全面的随访，提高了内部有效性，能够可靠地评估肥胖对HF和死亡率的影响。

第四，在这项研究中，临床肥胖是根据10个临床标准定义的，缺乏生殖系统和淋巴系统的诊断数据，这可能导致临床肥胖的真实患病率被低估。然而，临床肥胖的粗略患病率为35.2%，与美国人口数据报告的39.1%相近，表明我们的发现具有外部有效性。38 第五，尽管基线数据收集于2006年至2007年，生活方式、饮食习惯和医疗实践的变化可能会限制这些结果在当前人群中的适用性，但较长的随访期增强了结果的稳定性和可靠性。第六，所有参与者都有稳定的健康保险和定期健康检查，这可能导致健康问题的早期发现和管理，从而可能低估了临床肥胖对HF和死亡率的影响。然而，这也可能提高检测率，从而增加感知风险。第七，在3,280例病例中，有395例（12.0%）缺乏LVEF数据，这可能会影响亚型分析的准确性。N端pro-B型利钠肽数据的缺失以及由于数据连续性和随访限制导致的时间依赖性分析挑战进一步限制了研究。临床前肥胖中的肥胖悖论可能是由反向因果关系（例如体重减轻或恶病质）或选择偏差引起的。临床前肥胖的分析受到事件数量和随访时间限制的影响。此外，无法区分心血管死亡和非心血管死亡也是一个局限性。需要在更大规模的新诊断HF患者队列中进行进一步研究以澄清这些问题。

**结论**
当前的研究证实了先前的发现，即根据BMI评估的肥胖是HF的重要风险因素。重要的是，我们还发现新定义的临床肥胖也是新发HF的独立风险因素。HF风险的增加不仅来自肥胖本身，还来自与肥胖相关的器官功能障碍。此外，满足的临床标准数量越多，HF风险越高，这种风险增加还扩展到HF发生后的全因死亡率。这些发现强调了早期识别和全面管理临床肥胖以防止HF的发展和进展的关键重要性。

**数据可用性声明**
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