经导管主动脉瓣置换术：用于小型外科生物瓣植入失败的情况

《JACC: Asia》：Transcatheter Aortic Valve Replacement for Failed Small Surgical Bioprostheses

　　神冈纪彦（Norihiko Kamioka）| 大野洋平（Yohei Ohno）| 大塚敏明（Toshiaki Otsuka）| 多田纪夫（Norio Tada）| 永沼徹（Toru Naganuma）| 山脇雅弘（Masahiro Yamawaki）| 山中富士敏（Futoshi Yamanaka）| 白井信一（Shinichi Shirai）| 中泽学（Gaku Nakazawa）| 野口正彦（Masahiko Noguchi）| 上野宏（Hiroshi Ueno）| 高木健介（Kensuke Takagi）| 出雲雅樹（Masaki Izumo）| 西野秀隆（Hidetaka Nishina）| 鈴山宏人（Hiroto Suzuyama）| 山崎和正（Kazumasa Yamasaki）| 西岡健二（Kenji Nishioka）| 橋野部大辅（Daisuke Hachinohe）| 福久康（Yasushi Fuku）| 横島文明（Fumiaki Yashima）| 林田健太郎（Kentaro Hayashida）
日本东海大学医学院心脏病学系，伊势原

**摘要**
**背景**
关于经导管主动脉瓣置换术（TAVR）后生物假体尺寸不匹配对预后的影响的数据仍然有限。
**目的**
本研究旨在评估生物假体尺寸不匹配及其导致的假体-患者不匹配（PPM）对TAVR中期结果的影响。
**方法**
我们分析了在OCEAN-TAVI（优化经导管瓣膜介入-经导管主动脉瓣植入）登记研究中接受TAVR治疗的患者，这些患者的生物假体已发生退化。根据生物假体的实际内径（ID），将患者分为两组：小尺寸生物假体组（SB组，ID ≤ 20 mm）和非小尺寸生物假体组（NB组，ID > 20 mm）。主要终点是3年内的心血管死亡或因心力衰竭住院的复合事件。同时，也研究了与严重PPM相关的因素。
**结果**
在367名接受TAVR治疗的患者中（SB组244名，NB组123名），30天死亡率为0.5%。整个队列中16.9%的患者出现严重PPM，且在SB组中更为常见（SB组21.3%，NB组8.3%；P = 0.001）。SB组在3年内发生心血管死亡或因心力衰竭住院的风险更高（SB组19.1%，NB组9.8%；调整后的HR：3.48；95% CI：1.11-10.87）。SB组中伴有严重PPM的患者在3年内的主要结局风险最高（SB组39.2%，NB组无PPM为11.0%；调整后的HR：6.65 [95% CI：1.95-22.71]）。与严重PPM相关的因素包括较大的体表面积、使用球囊扩张型瓣膜以及实际内径≤20 mm。
**结论**
对于小尺寸生物假体，TAVR的临床结局较差，尤其是伴有严重PPM的患者。

**参考文献**
1. 优化经导管瓣膜介入-经导管主动脉瓣植入 [OCEAN-TAVI] (UMIN000020423)
2. 经导管主动脉瓣置换术（TAVR）已成为退化生物假体患者的可行选择，特别是对于那些被认为需要再次手术的高风险患者。
3. 经导管主动脉瓣置换术（TAVR）作为一种侵入性较小的替代手术方法，已在程序成功率、血流动力学和症状改善方面显示出良好的结果。
4. 然而，对于失效的小尺寸生物假体进行TAVR面临独特的挑战，如瓣膜性能受限、残余压差较高以及假体-患者不匹配（PPM），这些因素都可能影响长期临床结局。
5. 随着全球生物假体瓣膜植入数量的增加，初始手术瓣膜的选择及其优化（包括根部扩大）已成为终身管理的重要议题。
6. 尽管经导管主动脉瓣失效的病例逐渐增加，但失效的手术主动脉瓣仍占再介入手术的大部分，小尺寸生物假体（SB）的最佳管理策略及其长期结局仍不明确。

**OCEAN-TAVI登记研究**
OCEAN-TAVI（优化经导管瓣膜介入-经导管主动脉瓣植入）登记是一项正在进行的、由研究者发起的多中心观察性研究，涉及日本22家大型医疗机构。该登记研究连续招募了患有原发性主动脉狭窄和失效生物假体的患者，系统记录了患者的特征、手术细节和临床结局。在2016年10月至2023年3月期间接受TAVR治疗的患者中，我们筛选出了有关生物假体退化的详细信息的TAVR病例，并根据生物假体的实际内径将其分为SB组（ID ≤ 20 mm）和非小尺寸生物假体组（ID > 20 mm）。我们比较了这两组的中期结局，并进一步根据严重PPM的发生情况将每组再分为两个亚组。作为亚分析，我们还比较了SB组中接受自膨胀型和球囊扩张型经导管心脏瓣膜（THV）治疗的患者的心脏超声和临床结局。该登记研究已通过国际医学期刊委员会（UMIN000020423）的审核。研究方案符合赫尔辛基宣言，并获得了各参与医院的伦理委员会批准。所有患者均签署了知情同意书。

**数据收集与分析**
所有研究访问期间均前瞻性收集了经胸超声数据（手术前后、术后1个月和1年以及随访期间每年一次）。有效瓣口面积（EOA）通过术后二维超声和连续性方程测量。PPM根据体表面积进行分类：普通人群中严重PPM定义为EOA ≤ 0.65 cm2/m2或中度PPM定义为EOA ≤ 0.66-0.85 cm2/m2；肥胖人群（体重指数≥30 kg/m2）中严重PPM定义为EOA ≤ 0.55 cm2/m2或中度PPM定义为EOA ≤ 0.56-0.70 cm2/m2（根据Valve Academic Research Consortium-3的定义）。预先存在的PPM根据制造商提供的预测EOA和患者体表面积进行估算。OCEAN-TAVI登记的所有数据均由研究者前瞻性收集和报告。术前发现用于基线特征，TAVR手术日期作为研究随访的起始点。估算的肾小球滤过率使用Cockcroft-Gault公式计算。常规收集全因死亡或因心力衰竭（HF）住院的数据，以及其他由当地研究者判断为重要的不良事件。OCEAN-TAVI登记的更多详细信息可参考先前的研究。

**手术细节**
所有入选患者均接受了使用SAPIEN 3球囊扩张型THV（Edwards Lifesciences）或Evolut R/Evolut PRO/Evolut PRO+自膨胀型THV（Medtronic）的TAVR治疗。假体类型和尺寸由当地心脏团队根据术前超声和多探测器计算机断层扫描结果决定。TAVR的入路由各心脏团队选择。

**终点**
主要终点是心血管死亡或因心力衰竭住院的复合事件。还检查了主要终点的各个组成部分及全因死亡。TAVR期间的手术和其他并发症（包括PPM）根据Valve Academic Research Consortium-3标准进行评估。本研究认为严重PPM（普通人群中EOA ≤ 0.65 cm2/m2，肥胖人群中EOA ≤ 0.55 cm2/m2）具有相关性。

**统计分析**
连续变量以均值±标准差或中位数（Q1-Q3）表示。分类变量以频率和百分比描述。连续变量根据分布情况使用Student’s t检验或Mann-Whitney U检验进行比较；分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。SB/PPM类别的临床结局以每100人年的事件数和发生率报告。使用Cox比例风险模型计算HR和95% CI。通过Schoenfeld残差和log-log图在单变量和多变量Cox模型中评估比例风险假设，未发现违反假设的情况。单变量分析的协变量基于对TAVR的临床相关性和现有文献确定。在单变量分析中认为重要的变量及其与结局相关的变量随后被纳入多变量Cox比例风险模型。调整后的HR使用考虑了TAVR患者的关键预后变量和我们认为与本研究相关的因素进行多变量Cox回归分析。

**结果**
在研究期间，共有377名患者因生物假体退化而注册接受TAVR治疗。排除手术瓣膜尺寸未知（n = 2）或类型未知（n = 5）的患者，以及瓣膜为THV（n = 3）的患者后，确定了367名因生物假体失效而接受TAVR治疗的连续患者。根据之前的生物假体和瓣膜信息，将这些患者分为两组：SB组（实际ID ≤ 20 mm，244名患者，占66.5%）和非小尺寸生物假体组（NB组，实际ID > 20 mm，123名患者，占33.5%）。

**基线特征**
整个队列的中位年龄为83岁，STS评分为8.1%。SB组患者更可能为女性，平均体表面积较小，STS评分较高（表1）。

**表1. 基线特征**
| 组别 | 年龄（岁） | 体重指数（kg/m2） | 体表面积（m2） | 高血压 | 糖尿病 | 肥胖 | eGFR（mL/min/1.73 m2） | 病史 | PCI | CABG | CABG历史 | NYHA功能分级III/IV | STS评分 | 临床脆弱性评分 |
|--------------|-------------|------------|------------|-------------|--------------|--------------|--------------|--------------|-------------|-------------|--------------|--------------|--------------|
| SB组 | 83 (80-86) | 21.7 (19.6-23.9) | 1.50 (1.34-1.63) | 28 (77.7) | 17 (48.2) | 43 (91) | 15 (42) | 18 (11.2) | 15 (42) | 41 (11.2) | 3 (9.8) | 8 (8.1) |
| NB组 | 83 (80-86) | 21.8 (20.4-23.9) | 1.60 (1.49-1.72) | 28 (77.7) | 18 (12.2) | 43 (91) | 15 (42) | 18 (11.2) | 41 (11.2) | 3 (9.8) | 8 (8.1) |
| | 83 (80-86) | 21.8 (20.4-23.9) | 1.60 (1.49-1.72) | 28 (77.7) | 18 (12.2) | 43 (91) | 15 (42) | 18 (11.2) | 41 (11.2) | 3 (9.8) | 8 (8.1) |
| | 84 (80-87) | 21.7 (18.9-23.8) | 21.7 (18.9-23.8) | 28 (77.7) | 18 (12.2) | 43 (91) | 15 (42) | 18 (11.2) | 41 (11.2) | 3 (9.8) | 8 (8.1) |

**生物假体细节**
在整个队列中，约20%的生物假体为外部安装型。两组之间生物假体类型的分布没有差异（图1，表2）。值得注意的是，SB组患者更可能出现瓣膜狭窄失效，导致术前超声检查结果不同：SB组的基线平均主动脉瓣压差显著更高，EOA更小。

**图1. 失效生物假体的详细信息**
(A) 失效生物假体的类型分布。
(B) 失效生物假体的标签尺寸分布。
(C) 失效生物假体的实际内径分布。

**PPM与临床结局**
使用单变量和多变量逻辑回归分析评估与严重PPM相关的因素。通过2,500次自助重采样和替换方法进行模型内部验证，以估计接收者操作特征曲线下面积的乐观校正值。所有P值均为双侧检验，P值<0.05具有统计学意义。所有分析使用JMP版本15（SAS Institute）和Stata版本18.0（StataCorp）进行。SB患者更有可能接受Evolut系列的心脏瓣膜置换术，尽管两组之间植入的THV类型没有显著差异。SB组进行后扩张的比例显著高于NB组。两组之间的院内结果相似。在本研究中没有发生生物瓣膜断裂的情况。值得注意的是，在整个队列中，有3例（0.8%）出现了急性冠状动脉阻塞（全部发生在SB组）。3例（0.8%）在30天内死亡，这些患者也全部来自SB组：1例患者在手术过程中出现血流动力学崩溃，导致住院时间延长，并最终因败血症去世；另一例患者因Safari导丝导致左心室穿孔，需要转为手术治疗，结果造成脑缺氧损伤，患者在TAVR术后9天去世；最后一名患者因心力衰竭在TAVR术后20天去世。

表3. 手术细节和结果

总体（N = 367）
非小型生物瓣膜（n = 123）
小型生物瓣膜（n = 244）
P值

手术细节
选择性手术：320（87.2%） vs 103（83.7%） vs 217（88.9%）；P = 0.160
清醒镇静：188（51.2%） vs 64（52.0%） vs 124（50.8%）；P = 0.826
经股动脉途径：337（91.8%） vs 114（92.7%） vs 223（91.4%）；P = 0.670

瓣膜类型：
SAPIEN系列：69（18.8%） vs 29（23.6%） vs 40（16.4%）；P = 0.096
SAPIEN XT：6（1.6%） vs 1（0.8%） vs 5（2.1%）；P = 0.096
SAPIEN 3：63（17.2%） vs 28（22.8%） vs 35（14.3%）；P = 0.096
Evolut系列：298（81.2%） vs 94（76.4%） vs 204（83.6%）；P = 0.096
Evolut R：169（46.1%） vs 53（43.1%） vs 116（47.5%）；P = 0.096
Evolut Pro：20（5.5%） vs 7（5.7%） vs 13（5.3%）；P = 0.096
Evolut Pro+：109（29.7%） vs 34（27.6%） vs 75（30.7%）；P = 0.096

瓣膜尺寸：
SAPIEN系列：23 ± 0.3 vs 25.0 ± 0.4 vs 21.6 ± 0.3；P < 0.001
Evolut系列：23.9 ± 0.1 vs 25.8 ± 0.1 vs 23.1 ± 0.1；P < 0.001
预扩张：17（4.6%） vs 2（1.6%） vs 15（6.2%）；P = 0.052
后扩张：111（30.3%） vs 24（19.5%） vs 87（35.7%）；P = 0.002
冠状动脉保护：33（9.0%） vs 7（5.7%） vs 26（10.7%）；P = 0.122
Snare辅助：23（6.3%） vs 7（5.7%） vs 16（6.6%）；P = 0.732
造影剂量（mL）：38.5（21.0-76.0） vs 34.0（20.0-60.0） vs 43.0（21.5-80.0）；P = 0.111

院内结果：
血管并发症：
重大血管并发症：9（2.5%） vs 1（0.8%） vs 8（3.3%）；P = 0.149
所有血管并发症：19（5.2%） vs 4（3.3%） vs 15（6.2%）；P = 0.237
出血并发症：
危及生命的或重大出血：30（8.2%） vs 10（8.1%） vs 20（8.2%）；P = 0.983
危及生命的出血：10（2.7%） vs 4（3.3%） vs 6（2.5%）；P = 0.660
重大出血：23（6.3%） vs 7（5.7%） vs 16（6.6%）；P = 0.747
所有出血：39（10.6%） vs 11（8.9%） vs 28（11.5%）；P = 0.457
中风：
缺血性中风：7（1.9%） vs 3（2.4%） vs 4（1.6%）；P = 0.597
致残性中风：3（0.8%） vs 0（0.0） vs 3（1.2%）；P = 0.217
新发传导障碍：
新发心房颤动：3（0.8%） vs 1（0.8%） vs 2（0.8%）；P = 0.989
新植入起搏器：11（3.0%） vs 2（1.6%） vs 9（3.7%）；P = 0.274
其他并发症：
转为手术治疗：2（0.5%） vs 0（0.0） vs 2（0.8%）；P = 0.313
瓣膜栓塞：2（0.6%） vs 0（0.0） vs 2（0.9%）；P = 0.313
≥2个THV植入：3（0.9%） vs 0（0.0） vs 3（1.3%）；P = 0.216
急性冠状动脉阻塞：3（0.8%） vs 0（0.0） vs 3（1.2%）；P = 0.215
主动脉根部破裂或损伤：1（0.3%） vs 0（0.0） vs 1（0.4%）；P = 0.488
30天死亡率：3（0.8%） vs 0（0.0） vs 3（1.2%）；P = 0.217

注：表中的数值为百分比（n%）或中位数（Q1-Q3）。THV = 经导管心脏瓣膜。a 使用整个队列分析起搏器植入率（包括植入预置起搏器的患者）。b 有1例患者因溶血需要第二次THV植入。

在ViV TAVR后，SB组的平均压力梯度显著高于NB组，有效瓣口面积（EOA）显著较小（图2，补充表1）。这一趋势持续了3年，并且随着时间的推移，两组之间的差异进一步扩大。在整个队列中，仅有16.9%的患者出现了严重瓣膜-患者不匹配（PPM），而在SB组中这一比例更高（SB组为21.3%，NB组为8.3%；P = 0.001），且随着真实内径（ID）的减小，PPM的发生率也增加（中央插图）。考虑到VIVID注册研究中严重PPM（31.8%）的发生率，本研究中严重PPM的相对较低发生率可能与患者较小的体表面积有关，尽管使用的生物假体体积较小（体表面积分别为1.50平方米和1.80-1.85平方米）。然而，我们发现，体型较小并不意味着不会发生PPM，因为较小的体型通常伴随着较小的主动脉瓣结构。为了在ViV TAVR术后获得更大的瓣口面积（EOA）和更低的压力梯度，大约80%的患者接受了超环状THV（Evolut系列）治疗，这也有助于降低严重PPM的发生率（Evolut组 vs SAPIEN组：18.6% vs 35%；P = 0.02）。实际上，如果没有使用Evolut系列，球囊扩张型瓣膜植入与严重PPM的发生率显著相关（OR：2.35；95% CI：1.12-4.91）。因此，对于那些生物假体体积较小的患者来说，使用超环状THV或高位置的THV植入可能对于避免严重PPM至关重要。接受Evolut治疗的患者具有更好的血流动力学结果，尤其是在SB组中，这与之前的随机对照试验结果一致。然而，由于患者数量有限和随访时间较短，目前尚无法确定这些血流动力学优势是否能够转化为临床结果。我们发现，外部安装的失效生物假体是导致严重PPM的因素之一。虽然外部安装的生物假体通常具有较好的血流动力学特性和较大的EOA，但它们的实际内径（true ID）对于ViV TAVR来说往往过小。本研究明确显示，当失效生物假体的实际内径较小时，严重PPM的发生率会升高。由于先前的研究表明，生物假体的实际内径较小与患者生存率降低有关，因此与较小实际内径相关的严重PPM可能会导致更差的生存结果。尽管我们的研究未能明确外部安装的生物假体在何种情况下更易被使用，但似乎它们被用于较小的主动脉瓣环中，以利用其植入后的较大EOA。也许在解剖结构较小的情况下，外部安装的生物假体具有非常小的实际内径，这加剧了其对严重PPM的影响。由于外部安装的生物假体容易早期失效，因此根扩术可能对于避免植入过小的生物假体及随之而来的PPM非常重要。先前的研究表明，生物假体的断裂可以降低ViV TAVR后的残余压力梯度，从而可能降低严重PPM的风险。需要进一步研究来探讨生物假体断裂或可扩张型假体等改进策略是否能在不增加冠状动脉阻塞的情况下改善临床结果。

**研究局限性**
本研究存在一些可能影响结果的局限性。首先，尽管这是一项大型多中心注册研究的一部分且随访率较高，但它仍属于前瞻性非随机研究。其次，如前所述，NB患者的严重PPM发生率非常低，这使得难以评估其对临床结果的影响。第三，由于缺乏独立的中心实验室分析，多普勒超声心动图测量的EOA在准确性和重复性方面可能存在差异，尽管所有中心的影像医师都按照标准评估了超声心动图的质量以减少差异。此外，我们没有根据所使用的瓣膜来预测EOA，因为ViV TAVR的正常参考值尚未公布，这可能对结果产生了影响。考虑到在VIVTAVR中THV无法像天然TAVR那样完全打开，尤其是在生物假体体积较小的情况下，我们在使用预测EOA评估瓣膜功能时必须非常谨慎。第四，由于TAVR后的血流动力学效果较好，超过80%的患者接受了自扩张型瓣膜治疗。因此，本研究中球囊扩张型瓣膜植入的比例较低，可能会低估了这类患者中严重PPM的影响。

**结论**
在当前的ViV TAVR实践中，对于生物假体体积较小的患者，进行ViV TAVR是安全的，并且严重PPM的发生率相对较低。然而，具有较小生物假体的患者在3年内的心血管死亡或心力衰竭住院风险较高，尤其是在那些发生严重PPM的患者中。