脂蛋白(a)与女性心血管健康

《JACC: Advances》：Lipoprotein(a) and Women’s Cardiovascular Health

　　艾琳·D·米乔斯 | 斯蒂芬妮·索西耶 | 罗克萨娜·梅拉恩 | 马尔利斯·L·科申斯基
美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院心脏病学系

**摘要**
升高的脂蛋白(a)（Lp(a)）是一种由基因决定的心血管疾病（CVD）风险因素；然而，关于Lp(a)水平及其对女性（此处指出生时被定义为女性的个体）CVD风险的影响的知识仍在发展中，并且经常存在矛盾。女性性激素是脂蛋白代谢的重要调节因子，而Lp(a)水平受外源性及内源性雌激素水平的影响。因此，Lp(a)水平在终生中会发生变化，尤其是在怀孕期间和绝经后。尽管目前尚未批准用于降低Lp(a)水平的药物疗法，但可以通过采取策略来降低整体的CVD风险。至关重要的是，必须将有关女性Lp(a)水平升高相关风险的知识准确传达给医疗专业人员，以确保在实际诊疗中能够最佳地管理CVD风险。此外，进一步研究Lp(a)与女性心血管健康之间的关系对未来CVD的预防至关重要。

在美国，心血管疾病（CVD）是导致死亡的主要原因，2021年有439,724名女性因此丧生。与男性相比，女性患CVD的风险相对更高，部分原因是由于性别特定的CVD病理生理学特征以及不良妊娠结局（APOs）和早绝经等风险因素。升高的Lp(a)既是男性也是女性CVD的遗传性风险因素。一项针对7项他汀类药物疗效试验的荟萃分析表明，Lp(a)水平是一个独立的CVD风险因素；即使调整了年龄、性别、既往CVD病史、糖尿病、吸烟情况、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等因素后，仍观察到Lp(a)水平较高与CVD事件风险增加之间存在线性关联。此外，孟德尔随机化研究的结果表明，升高的Lp(a)可能是动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）发展的原因。Lp(a)是一种含有载脂蛋白B的脂蛋白，具有促动脉粥样硬化、促炎症和可能的促血栓形成的作用。全球约20%至30%的人群Lp(a)水平超过125 nmol/L（约50 mg/dL），这与ASCVD（包括心肌梗死和缺血性中风）的风险增加有关。欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的最新指南将Lp(a)水平升高定义为≥50 mg/dL，相应的摩尔阈值为约105 nmol/L。Lp(a)水平约90%由遗传因素决定，在大约50岁之前，其水平在男性和女性之间基本一致。然而，不同时间点测量的Lp(a)水平存在个体间差异（约20%-25%），其中女性的变化幅度更大。

女性在50岁左右（即绝经平均年龄）时Lp(a)水平显著升高，在怀孕期间Lp(a)水平大约会翻倍（产后恢复到怀孕前的水平），并且会受到外源性雌激素的影响。50岁以上的成年人中，女性的Lp(a)水平可能比男性高出约17%，Lp(a)水平≥50 mg/dL的患病率在50岁以上的女性中更高（约为20%），而在50岁以下的女性中则为15%。总体而言，关于Lp(a)水平变化对女性CVD风险影响的研究结果存在矛盾且质量有限，缺乏统一的标准化临界值也给评估女性CVD风险带来了挑战。

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**中心插图**：女性一生中Lp(a)水平的变化及现有知识空白

**参考文献**
*Lp(a)趋势（原始数据单位为mg/dL）源自Roeters van Lennep JE, Tokg?zo?lu LS, Badimon L等人，《女性、脂质与动脉粥样硬化性心血管疾病：欧洲动脉粥样硬化学会的呼吁》，《欧洲心脏杂志》2023;44(39):4157–4173. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad472.*

**本文概述**
本文讨论了升高的Lp(a)水平在女性CVD风险中的作用，总结了围绕Lp(a)与不良CVD结局的相关研究以及针对女性的Lp(a)检测建议，并指出了未来需要进一步研究和整合知识以更全面了解女性Lp(a)风险的领域。

**女性健康与CVD风险**
性别（生物学上的女性）和社会文化性别（自我认同为女性）对CVD风险、CVD表现、医疗资源利用及CVD结局有着复杂且相互交织的影响。多种特定于女性的因素可能增加CVD风险，包括过早或延迟初潮、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征（PCOS）、多次妊娠、辅助生殖技术的使用、流产、妊娠糖尿病、先兆子痫等不良妊娠结局以及早绝经。此外，女性更容易患有自身免疫性和炎症性疾病，这些疾病也会增加CVD风险。传统CVD风险因素（如糖尿病、高血压、肥胖和吸烟）对女性的影响也更显著。除此之外，还有一些未被充分认识的风险因素，包括社会、文化和经济因素，以及一些性别特定的生物学因素（如早绝经和妊娠），这些因素也可能增加女性的CVD风险。

长期以来，女性在CVD医疗资源利用方面存在性别差异，她们接受心脏病专家诊疗的可能性较小，也无法及时获得基于指南的治疗，在临床研究中的代表性也较低。这些差异在非白人女性中更为明显。为了解决这些问题，已发布了多项关于女性CVD管理的指南（见表1）。

**表1．Lp(a)检测建议**
| 组织 | 年份 | 建议 |
|-----------------|------------|------------------------------|
| AHA/ACC/多学会联盟 | 2026 | 建议所有成年人至少进行一次Lp(a)检测，以评估ASCVD风险 |
| ESC/EAS | 2025 | 建议每位成年人至少在首次血脂检查或后续检查中检测Lp(a) |
| NLAD | 2024 | 建议所有成年人至少检测一次Lp(a)以更精确评估ASCVD风险 |
| AHA | 2022 | 有家族或个人CVD病史者应检测Lp(a)，并考虑对相关指标进行联合检测 |
| EAS | 2022 | 建议所有成年人至少检测一次Lp(a) |
| CCS | 2021 | 作为初次血脂检查的一部分，应检测Lp(a) |
| AACE/ACE | 2020 | 应检测以下人群的Lp(a)： |
| HEART UK | 2019 | 有家族或个人CVD病史者应检测Lp(a) |

**结论**
尽管升高的Lp(a)在男性和女性中都与相似的总体CVD风险相关，但证据表明其与特定CVD结局的关联可能存在差异。例如，在一项针对15,124名参与者的大规模研究中，升高的Lp(a)与男性临床前颈动脉粥样硬化有关；而在女性中，这种关联仅在存在糖尿病等CVD风险因素或吸烟的情况下显著。另一项荟萃分析显示，虽然Lp(a)与主动脉瓣钙化的发展和进展相关，但女性的关联强度低于男性。此外，多项研究指出Lp(a)水平与心血管事件风险之间存在关联，但这些关联在不同人群中可能存在差异。总之，目前关于Lp(a)对女性CVD风险影响的证据仍存在矛盾，且缺乏统一的标准化临界值，这给评估女性CVD风险带来了挑战。在患有子宫内膜异位症的女性中，Lp(a)水平与疾病的严重程度相关。此外，研究显示多囊卵巢综合征（PCOS）患者体内的Lp(a)水平较高，这可能与Lp(a)水平的非遗传调控因素、PCOS中的促炎状态或由于雄激素过多导致的激素水平变化有关。在护士健康研究中，发现了Lp(a)与高敏C反应蛋白之间的相互作用，结果显示同时具有这两种生物标志物升高的女性患心血管疾病（CVD）的风险最高。

妊娠期间，血清脂质和脂蛋白（包括Lp(a)）水平会增加，但这些变化在产后会恢复到基线水平。尽管这些变化本身通常不被认为是致动脉粥样硬化的因素，但由于妊娠和哺乳期间许多降脂治疗无法进行，许多高风险女性在生育年龄期间仍暴露于致动脉粥样硬化的脂质环境中。值得注意的是，妊娠期间的心血管健康状况及载脂蛋白（APOs）的存在可以预测母亲和孩子的未来心血管风险。尽管Lp(a)水平在整个妊娠期间会翻倍，但其在健康妊娠中的作用仍不甚明确。据推测，Lp(a)水平的升高可能是由于妊娠期间内皮功能障碍增加所致，而这可能是由高脂血症和/或激素变化引起的。Lp(a)水平的升高可能会影响胎盘灌注，这与子痫前期的病理生理机制有关。此外，Lp(a)在妊娠期间还可能具有其他的生理作用。

关于Lp(a)在妊娠中的各种功能以及妊娠相关Lp(a)波动与不良妊娠结局之间的关系已有广泛研究。一些研究表明，经历不良妊娠结局的女性体内的Lp(a)水平较高，但Lp(a)与不良妊娠结局之间的确切关联仍有争议。多项研究指出，不同种族群体中Lp(a)水平升高与子痫前期、胎儿生长受限及反复流产之间存在关联。大多数现有研究表明，Lp(a)水平升高与反复流产有关。还有研究将Lp(a)水平升高与胎儿窘迫及产后宫缩无力引起的出血联系起来，但关于Lp(a)与妊娠糖尿病和胎儿生长受限的关系仍存在矛盾。此外，Lp(a)升高还与可能导致不孕的疾病（如子宫内膜异位症和PCOS）有关，但直接证据尚不足。

绝经、雌激素和心血管疾病（CVD）风险：随着女性进入绝经期，雌激素的保护作用减弱，导致总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇水平下降。无论是自然还是手术引起的过早（40岁前）或早期（40-45岁之间）绝经，都与未经历过早绝经的同龄女性相比，增加了心血管疾病的风险。

女性性激素是调节脂蛋白代谢的主要因素，内源性和外源性雌激素似乎都能影响血浆中的Lp(a)水平。研究表明，绝经后女性的Lp(a)水平显著升高，这可能与雌激素下降有关。2023年的一项荟萃分析表明，绝经后女性的Lp(a)水平显著升高，但不能排除衰老的影响。双侧卵巢切除术（手术绝经）会立即导致Lp(a)水平升高，而开始激素替代疗法（HRT）后Lp(a)水平会降至术前水平。外源性雌激素（如口服避孕药、HRT和选择性雌激素受体调节剂）也被认为会影响Lp(a)水平。多项研究表明，HRT显著降低了绝经后女性的Lp(a)水平。

尽管妊娠期间Lp(a)水平会升高，但其与会增加心血管疾病风险的APOs之间的确切关联仍不清楚。未来研究应区分妊娠期间的生理性Lp(a)升高与由APOs和心血管疾病风险相关的病理生理性升高。

绝经和雌激素对Lp(a)水平的影响表明，绝经和衰老都会影响Lp(a)的调节。然而，关于绝经和衰老对Lp(a)水平的具体作用机制仍需进一步研究。多项分析指出，绝经后Lp(a)水平显著升高，但衰老的影响也不能完全排除。研究表明，外源性雌激素（如口服避孕药、HRT和选择性雌激素受体调节剂）会影响Lp(a)水平。来自多项随机对照试验的证据表明，HRT可显著降低绝经后女性的Lp(a)水平。雌激素缺乏可能与心血管疾病风险增加有关，但关于这一点仍存在争议。

总之，虽然妊娠期间Lp(a)水平会升高，但将其与会增加心血管疾病风险的APOs之间的关联仍需进一步阐明。国家脂质协会不推荐仅为了管理Lp(a)而使用HRT。尽管雌激素疗法可以降低Lp(a)水平，但其促凝和促炎作用可能超过其益处。Several医学组织建议对有早发性心血管疾病个人史或家族史的人群进行Lp(a)检测，以识别处于心血管疾病高风险中的个体。然而，在临床实践中，Lp(a)的检测率仍很低。了解Lp(a)水平升高有助于识别那些可能需要采取措施降低风险（如改善生活方式、管理其他心血管危险因素和开始降脂治疗）的高风险个体。然而，在2024年NLA的声明中，建议绝经前女性如果Lp(a)水平处于中等风险范围（75-125 nmol/L），则在绝经后重新测量Lp(a)可能是必要的。美国心脏协会和欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）建议对达到绝经年龄的女性进行额外的心血管监测；2022年的EAS声明将Lp(a)检测纳入这一策略，针对Lp(a)水平在75至125 nmol/L之间的边缘绝经前女性，以便更好地分层那些心血管疾病（CVD）风险增加的人群，并及时干预可改变的风险因素。此外，监测孕妇的Lp(a)水平可以为识别apo(a)蛋白风险增加的个体提供早期机会，并实施预防策略；有apo(a)蛋白或多囊卵巢综合征（PCOS）病史的年轻女性也可能被视为Lp(a)检测的候选对象。如果在怀孕期间首次进行Lp(a)检测且发现其水平升高（>125 nmol/L），医疗从业者可能会考虑在产后重新检测Lp(a)以确定患者的基线水平。尽管商业实验室中Lp(a)检测的重复性已经显著提高，且大多数现代检测方法与参考方法具有很好的一致性，但临床相关的检测间变异仍然存在，个别样本之间的差异范围为3%至69%。这种检测变异性对临床实践有重要影响，尤其是在Lp(a)水平处于中等风险范围内的个体中，需要长期监测。尽管针对Lp(a)的靶向疗法（包括pelacarsen、olpasiran和lepodisiran）的心血管结局试验正在进行中，但目前尚无获准的能够特异性和有效降低Lp(a)水平的药物。尽管全球20%到30%的人口存在Lp(a)水平升高，但大多数心血管事件是由传统风险因素控制不佳引起的，这突显了采取综合性心血管疾病预防方法的必要性。指南推荐对吸烟、饮食、高血压和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平等可改变的风险因素进行早期和密集的管理。目前尚无针对性别的脂质或Lp(a)管理建议，因此需要患者教育来提高女性对心血管疾病风险因素的认识，包括Lp(a)水平升高。

对女性心血管疾病的多学科管理对于降低心血管疾病相关的发病率和死亡率至关重要。例如，心产科涉及心脏病学、妇产科学、母婴医学、麻醉学和药学的多个学科的合作，旨在优化孕产妇的心血管疾病结果。在实践中，妇科医生和产科医生在妊娠期、分娩期和/或绝经期处于患者管理的第一线，而初级保健医生通常是 ilk 联系点，应当了解心血管疾病预防策略，尤其是在绝经期和产后。虽然怀孕前的基础血脂检查可能有助于识别患有严重脂质障碍的女性，但关于女性Lp(a)水平检测的具体指导相对有限。各专科之间的持续沟通是全面风险缓解策略的重要组成部分。根据这一理念，由心脏病学、妇产科学和初级保健领域的专家组成的Delphi共识小组提出了建议，可能有助于改善女性的心血管疾病管理，包括对早产、先兆子痫和/或妊娠期高血压女性的具体心血管疾病风险随访。

需要更多的研究来确定Lp(a)水平升高对女性生殖健康和心血管健康的影响。当前研究中尚未充分描述或考虑潜在的混杂因素，如种族和民族、apo(a)亚型分布、生育年龄以及激素替代疗法（HRT）的使用。作者呼吁关注需要进一步研究的领域，并在中心插图中进行了总结。性别特定的、非遗传性的Lp(a)水平影响因素挑战了“仅需一次终生检测Lp(a)就足够”的建议；然而，关于绝经后Lp(a)水平升高管理的基于证据的指导尚缺乏。虽然孕期Lp(a)水平高于正常值与apo(a)蛋白相关，但数据存在矛盾，对其潜在病理机制的研究很少。尽管如此，医疗专业人员必须正确识别女性Lp(a)水平升高带来的风险，以确保在临床实践中有效管理心血管疾病风险并实现最佳预防。