女性乳腺动脉钙化与主要不良心血管事件的一级预防

《JACC: Advances》：Breast Artery Calcification for Primary Prevention of Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Women

　　塔拉·S·阿里（Thara S. Ali）| 罗伯塔·M·迪弗洛里奥-亚历山大（Roberta M. diFlorio-Alexander）| 朱迪思·A·奥斯汀-斯特罗贝恩（Judith A. Austin-Strohbehn）| 托马斯·S·特鲁格里奥（Thomas S. Truglio）| 艾米丽·P·蔡特勒（Emily P. Zeitler）| 赫曼特·库尔卡尼（Hemant Kulkarni）| 阿米特·P·阿明（Amit P. Amin）| 辛西娅·C·陶布（Cynthia C. Taub）
美国纽约州纽海德帕克市诺斯韦尔

**摘要**
背景：
对于女性来说，迫切需要改进主要不良心血管事件（MACE）的初级预防措施。乳腺动脉钙化（BAC）可以通过常规筛查乳腺X光检查发现，该检查建议40至74岁的女性进行。目前尚不清楚BAC是否能够预测这一群体在10年内的长期MACE风险。

**目的**
本研究旨在确定40至75岁女性中BAC与10年随访期间MACE之间的关联，并评估BAC作为初级预防风险修饰因素的作用。

**方法**
我们进行了一项回顾性队列研究，研究对象为2011至2012年间在达特茅斯健康中心接受常规筛查乳腺X光检查的40至75岁且无冠状动脉疾病的女性，并对其在10年内的MACE发生情况进行随访。

**结果**
在1,216名女性中，232人（19%）存在BAC。在10年的随访期间，有BAC的女性中有21%发生了MACE，而没有BAC的女性中这一比例为11%（P < 0.001）。根据汇总的队列方程计算，低风险（<5%）组中BAC女性的MACE发生率为18%，而没有BAC的女性中这一比例为7%（OR: 2.8；95% CI: 1.5-5.0；P = 0.001）。

**结论**
使用汇总的队列方程对女性进行MACE风险分层时，低估了低风险女性的实际风险。BAC与MACE风险增加独立相关，可能作为一种有用的风险修饰因素。

**引言**
心血管疾病是女性死亡的主要原因。尽管心血管护理取得了进展，但在美国，女性的心血管疾病年死亡率仍高于男性。特别是55岁以下女性的死亡率降低速度较慢，这促使美国心脏协会呼吁采取行动。因此，迫切需要改进女性心血管事件和死亡率的初级预防策略。乳腺动脉钙化（BAC）作为一种有前景的工具，有助于实现这一目标。先前的研究（1998年和2004年）已将BAC确定为女性主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性中风和心力衰竭）的独立风险因素。Iribarren等人的一项最新研究表明，BAC可以预测60至79岁女性在平均6年随访期内的MACE风险。然而，目前尚无关于BAC与10年随访期间MACE发生关联的数据，尤其是针对所有推荐接受常规乳腺X光检查的女性（即现代心血管医学时代40至74岁的女性）。

**方法补充**
患者通过10年动脉粥样硬化性心血管疾病汇总队列方程（PCE）进行心血管结局的风险分层。根据该指标被分类为边缘风险或中等风险的患者，从他汀类药物治疗中获益较少，可以通过冠状动脉钙化评分重新分类。然而，这涉及额外的检查负担、成本和辐射暴露。美国预防特别工作组、美国妇产科医师学会和美国放射学会建议所有40至74岁的女性定期接受常规乳腺X光检查，而筛查中发现的BAC可能是一种成本效益高、方便且低风险的进一步风险分层方法。

**研究设计**
我们设计了一项回顾性队列研究，纳入了2011年1月1日至2012年12月31日期间在达特茅斯-希区柯克医疗中心接受常规乳腺X光检查的40至75岁且无已知冠状动脉疾病的女性。通过电子健康记录（EHR）排除了在乳腺X光检查前已有冠状动脉疾病或心肌梗死诊断的患者。同时排除了在检查前一年内未进行血脂检测和血压测量的患者，因为这些参数是确定基线PCE估计的10年MACE风险所必需的。基线人口统计数据和相关合并症（包括吸烟状况、高血压、糖尿病以及他汀类药物和降压药的使用情况）通过EHR中的诊断和用药代码收集。主要终点是10年随访期间发生的MACE事件，包括急性冠状动脉综合征、冠状动脉血运重建（包括经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植）、缺血性中风和全因死亡率。这些事件通过EHR中的诊断和手术代码识别。该研究获得了当地机构研究伦理委员会的批准，由于回顾性研究的性质，无需患者同意。

**乳腺X光检查评估**
使用Selenia和Dimensions Hologic设备（Hologic Incorporated）获取标准全视野数字乳腺X光图像，并在Philips PACS v.3.6系统（Philips Healthcare）上进行审查。两位具有20年和22年经验的乳腺影像放射科医生（R.D.A.和J.A.S.）分别评估了乳腺X光图像的中间外侧斜位和头尾位图像，以确定是否存在BAC。为检验两位放射科医生之间的共识，随机选取了30张乳腺X光图像进行双读。随后使用Cohen’s Kappa指数评估了他们的评估一致性。

**统计分析**
连续变量使用中位数（IQR）和百分比表示，分类变量使用相应的统计方法。组间差异采用非参数检验进行显著性分析：连续变量使用Mann-Whitney检验，分类变量使用卡方检验。BAC与10年观察到的MACE之间的关联通过多变量逻辑回归分析进行检验。首先建立了一个未调整模型，以10年MACE为因变量，BAC为自变量。然后建立了一个交互逻辑模型，考虑了PCE预测的10年风险分层与BAC存在之间的潜在交互作用，并调整了吸烟状况、高血压、糖尿病、年龄和他汀类药物使用等因素。BAC与观察到的MACE之间的关联按预测的10年风险分层。所有分析均使用Stata 17.0统计软件包进行。

**结果总结**
在1,216名女性中，232人（19%）的乳腺X光图像显示BAC。有BAC的女性年龄较大（平均年龄65岁 vs 56岁，P < 0.001），更可能患有高血压（38% vs 23%，P < 0.001）和糖尿病（19% vs 10%，P < 0.001），并且更可能服用降压药（59% vs 41%，P < 0.001）或他汀类药物（38% vs 25%，P < 0.001）。两组在吸烟、收缩压或血清胆固醇方面无显著差异。根据PCE预测的基线10年MACE风险，有BAC的女性高于无BAC的女性（6.2% vs 2.1%，P < 0.001）。在两位放射科医生共同评估的30名随机选取的患者样本中，他们对BAC存在的判断完全一致（Cohen’s Kappa 1.00）。

**表1. 按BAC存在与否分层的基线特征**
| BAC存在（n = 232） | BAC不存在（n = 984） | P值 |
|------------|--------------|---------|
| 年龄（岁，中位数（IQR） | 65（11） | 56（12） | <0.001 |
| 种族（%） | 227（97.8%） | 951（96.6%） | 0.570 |
| 白人 | | 227（97.8%） | 951（96.6%） |
| 黑人或非裔美国人 | 0（0.0%） | 6（0.6%） | |
| 亚洲人 | 3（1.3%） | 9（0.9%） | |
| 美洲原住民/阿拉斯加原住民 | 0（0.0%） | 2（0.2%） | |
| 未知 | 2（0.9%） | 16（1.6%） | |
| BMI（kg/m2，中位数（IQR） | 26.8（8.6） | 27.7（9.4） | 0.081 |

**表2. 10年随访期间BAC女性的MACE发生情况**
| 组别 | BAC存在 | BAC不存在 | P值 |
|--------|---------|---------|------|
| MACE发生率 | 21% | 11% | <0.001 |
| 影响因素 | 急性冠状动脉综合征 | 冠状动脉血运重建 | 全因死亡率 |
| | （42例/232例） | （8例/984例） | （9例/100例） |

**表3. 合并症与10年MACE的关联**
| 合并症 | OR | 95% CI |
|--------|--------|---------|
| 吸烟 | 1.98 | 1.05-3.74 | 0.003 |
| 糖尿病 | 1.45 | 0.90-2.34 | 0.125 |
| 高血压 | 1.06 | 0.70-1.62 | 0.78 |
| 检查时服用降压药 | 2.35 | 1.50-3.69 | <0.001 |
| 检查后服用他汀类 | 2.62 | 1.76-3.90 | <0.001 |

**讨论**
在10年的随访期间，有BAC的女性中有21%发生了MACE，而无BAC的女性中这一比例为11%（P < 0.001）。这一结果主要由两组间急性冠状动脉综合征和死亡率的差异驱动。多变量逻辑回归分析显示，BAC与MACE之间的关联独立于吸烟状况、高血压、糖尿病和他汀类药物的使用。年龄与BAC之间的交互作用也影响了MACE的发生。当模型中加入年龄与BAC的交互项时，BAC仍与MACE独立相关。

**额外发现**
当前吸烟与10年MACE相关（OR: 1.98；95% CI: 1.05-3.74；P = 0.04），检查时服用降压药（OR: 2.35；95% CI: 1.50-3.69；P < 0.001）和检查时服用他汀类药物（OR: 2.62；95% CI: 1.76-3.90；P < 0.001）也与10年MACE相关。即使排除全因死亡患者（n = 20），这种关联模式仍然存在。

**结论**
总体而言，PCE低估了女性10年随访期间的MACE风险。在低风险（<5%）和中等风险（5%-7.5%）组中，实际观察到的MACE发生率高于预测值，BAC在这些组中预测了更高的MACE发生率。对于PCE预测风险较低的女性，有BAC的MACE发生率为18%，而无BAC的女性为7%（OR: 2.77；95% CI: 1.53-5.01）。随着PCE预测风险的降低，有BAC的女性与无BAC的女性之间的不良事件差异增大。MACE = 重大不良心血管事件；PCE = 汇总队列方程；USPSTF = 美国预防服务工作组。
**讨论**
在这项研究中，我们调查了40至75岁女性在当代心血管护理和他汀类药物使用背景下，BAC（乳腺钙化）与MACE之间的关联，并进行了10年的随访。研究结果表明：1）常规乳腺X线筛查中发现的BAC相对常见，每5名女性中就有1人患有BAC；2）BAC是10年随访期间MACE的强独立预测因子；3）BAC在风险预测方面优于PCE，尤其是在PCE评估为低风险的女性中。重要的是，这种关联与PCE中包含的心血管风险因素（包括年龄、高血压、吸烟状况、糖尿病和他汀类药物使用）无关。

这些数据基于先前的研究，这些研究已经证明了BAC与冠状动脉疾病之间的关联。7, 8, 9 先前的研究还报告了BAC与冠状动脉钙化之间的联系，以及BAC与通过冠状动脉计算机断层扫描血管造影和冠状动脉造影检测到的冠状动脉钙化发展之间的关联。13,17, 18, 19, 20 1998年和2004年发表的数据表明BAC与心血管结局之间存在关联，而最近的一项研究则发现在较短的随访时间内BAC也与心血管结局相关。7, 8, 9,21 这是第一项在当代心血管医学和他汀类药物时代，对40至75岁广泛年龄段的女性进行10年随访，并报告BAC与心血管结局之间关联的研究。

我们研究的一个主要发现是，PCE低估了被分类为低风险和中等风险女性的MACE风险，这些女性主要是较年轻的女性，且传统心血管风险因素（如高血压和糖尿病）的患病率较低。在这些组中，不良事件的发生率高于预测值，这可能表明BAC是该群体心血管风险的早期标志物。我们的研究和其他研究发现，BAC是MACE的独立预测因子，尽管其背后的原因尚不清楚。然而，由于BAC与血管中层钙化和血管硬度有关，13 可能是由于早期血管疾病所致。这些发现进一步证实了PCE在女性中的预测效果不佳。9,22 这些组中预测不良事件与实际观察到的不良事件之间的差异可能解释了女性在心血管结局改善方面相对于男性的滞后。我们发现，PCE在预测风险低于10%的女性中的表现更差，在这些女性中，BAC作为MACE的预测因子比PCE更为可靠。

**临床意义**
我们的数据表明，对于根据传统风险因素被评估为低风险至中等风险的女性而言，BAC是一种方便、成本效益高且独立的预测风险因素。此外，BAC易于测量、客观且具有较好的观察者间一致性。基于我们的数据和先前发表的研究结果，建议在乳腺X线筛查中常规报告BAC的存在与否，并将其纳入每个患者的心血管疾病风险评估中。需要大规模的前瞻性研究来确定通过积极调整风险因素（如使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂进行体重管理以及高强度他汀类药物治疗）是否可以改变具有BAC的女性的MACE风险。

**研究局限性**
这项研究的显著局限性在于其回顾性，可能导致选择偏差和记录不完整。我们的数据来自新英格兰地区的一个中心，该地区的人口具有同质性。目前尚不清楚这些结果是否适用于城市或种族多样化的群体，因为这些群体的BAC发病率可能不同，尽管同质性有助于减少混杂因素的影响。由于观察到即使在没有BAC的患者中也有MACE的发生，因此我们的研究人群可能比一般人群具有更高的风险。这可能与农村地区的资源不足有关，这些地区在早期筛查和健康素养教育方面存在障碍。本研究中的大多数患者属于PCE分类中的低风险组（70%），这限制了我们在更高PCE风险类别中检测差异的能力，尤其是考虑到样本量相对较小（1,216名患者）。药物信息是根据电子健康记录（EHR）中的药物清单确定的，因此我们无法确认患者是否按照处方实际服用了这些药物。电子健康记录中缺乏关于绝经状态、激素替代治疗、生育次数和妊娠相关并发症的数据，这些变量可能会在个体层面影响BAC与MACE之间的关系。由于研究的回顾性，我们没有评估其他具有潜在预后意义的生物标志物（如C反应蛋白、利钠肽和高敏肌钙蛋白）。目前尚不清楚新的PREVENT计算器是否比PCE更能准确预测MACE，因为并非所有研究患者都提供了相关变量。我们的发现表明BAC与MACE之间存在关联，这引发了关于BAC在风险分层及潜在风险降低干预措施中的重要作用的重要问题，但在有前瞻性研究解决这些局限性之前，这些发现无法直接应用于临床实践。

**结论**
使用PCE对女性进行MACE风险分层会低估低风险女性的风险。BAC与这一组女性10年内的MACE增加独立相关，可能作为一种额外的风险修饰因素。需要进一步的前瞻性试验来验证这些发现。

**展望**
**医学知识**：BAC可以在常规乳腺X线筛查中偶然发现，目前建议40至74岁的女性进行此类筛查。BAC与冠状动脉疾病有关；然而，尚不清楚BAC是否能预测这一年龄段女性10年内的MACE。在1,216名符合纳入标准的女性中，232人（19%）患有BAC。患有BAC的女性MACE的发生率较高。被PCE评估为低风险的女性MACE的发生率高于预测值。在这一组中，BAC是MACE的强独立预测因子。

**转化医学前景**：使用PCE对女性进行MACE风险分层会低估低风险女性的风险。BAC是MACE的强预测因子，可能作为一种额外的风险修饰因素。