综述：宿主遗传多态性、免疫反应与胸膜结核的易感性：一项系统评价

《Journal of Clinical Tuberculosis and Other Mycobacterial Diseases》：Host genetic polymorphisms, immune response, and susceptibility to pleural tuberculosis: A systematic review

　　安德烈·阿马特·内托 | 泰勒·恩德里戈·托斯卡诺·奥利沃 | 帕特里夏·马斯托亚尼 | 玛丽安娜·努内斯·德·纳岱 | 马塞拉·福杰里尼 | 塔莱斯·鲁本斯·德·纳岱
巴西圣保罗大学（USP）保鲁医学院（FMBRU），圣保罗州保鲁

**摘要**
**背景**
胸膜结核是结核分枝杆菌感染最常见的肺外表现形式之一，其特征是显著的免疫介导反应，但细菌负荷较低。宿主遗传因素在其免疫病理发生中起着核心作用。

**方法**
本研究遵循PRISMA指南进行系统回顾，并在PROSPERO（CRD420251051395）中前瞻性注册。搜索范围涵盖1970年至2023年12月的MEDLINE/PubMed、Embase和SciELO数据库中的文献。搜索策略结合了与胸膜受累、结核病和遗传多态性相关的术语。

**结果**
八项研究符合所有纳入标准。参与先天免疫（SLC11A1/NRAMP1、TLR2、TLR4）、细胞因子调节（IFNG、IL10、IL27）和宿主脂质代谢（CYP7A1）的基因多态性与胸膜结核的易感模式和不同的免疫表型相关。这些发现强调了胸膜疾病的多因素性质，这些因素是由遗传决定因素和免疫途径之间的复杂相互作用驱动的。

**结论**
现有证据表明，胸膜结核反映了先天性和适应性炎症反应的遗传调控，特别是涉及巨噬细胞激活途径和Th1型细胞因子信号传导。整合基因组、转录组和免疫学数据可能有助于提高诊断准确性、风险分层以及开发针对宿主的生物标志物和个性化治疗策略。

**1. 引言**
结核病仍然是全球传染性疾病发病率和死亡率的主要原因之一，每年报告的新病例超过一千万例，且负担主要集中在低收入和中等收入国家。[1]
图1：Prisma流程图

**临床表现**
结核病表现为肺部和肺外两种形式。肺部结核是最常见的形式，也是主要的传播途径，而肺外表现（包括胸膜、淋巴结、骨骼和脑膜结核）则是通过结核分枝杆菌的血液或淋巴系统播散引起的，并受特定免疫机制和个体宿主易感性的影响。[2]

**表1. 研究**
| 国家 | 基因/多态性 | 样本 | 结果 | 偏倚风险（JBI） |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| 韩国 | NRAMP1 (INT4, D543N, 3′UTR) | 56例胸膜结核；45例对照组 | OR = 8.02 (95% CI: 2.42–26.57) | p = 0.01; D543N | OR = 4.16 (95% CI: 0.79–22.01) | p = 0.08; 3′UTR | OR = 5.73 (95% CI: 1.14–28.92) | p = 0.02 | 中等 |
| 哥伦比亚 | CD14 (?159C/T) | 204例肺部结核；33例胸膜结核；18例粟粒性结核；12例其他肺外结核；112例对照组 | CD14 ?159C/T | OR = 未报告 | p > 0.05（无显著关联） | 低 |
| 哥伦比亚 | IL10, IFNG, TNF-α, TGF-β1, IL6 | 140例肺部结核；30例胸膜结核；20例粟粒性结核；135例对照组 | IL10 ?1082 A/G | p = 0.048（总体），p = 0.02（结核组）；IFNG +874 T/A | p = 0.01（总体），p = 0.004（结核组）；TNF ?308 G/A | p > 0.05；TGF-β1 (密码子10/25) | p > 0.05；IL6 ?174 G/C | p > 0.05；IL10 ?819C/T | p > 0.05；IL10 ?592 A/C | p > 0.05 | 中等 |
| 秘鲁 | SLC11A1 (INT4, D543N, 3′UTR) | 507例肺部结核；78例胸膜结核；36例粟粒性结核；9例其他肺外结核；513例对照组 | INT4 (肺部结核) | OR = 1.72 (95% CI: 1.14–2.62) | p = 0.02；D543N (肺部结核) | OR = 1.40 (95% CI: 1.05–1.87) | p = 0.05；3′UTR (肺部结核) | OR = 1.31 (95% CI: 0.98–1.76) | p = 0.10；INT4 (胸膜结核) | OR = 1.01 (95% CI: 0.58–1.76) | p = 0.25；D543N (胸膜结核) | OR = 1.50 (95% CI: 0.87–2.58) | p = 0.08；3′UTR (胸膜结核) | OR = 1.25 (95% CI: 0.70–2.22) | p = 0.36 | 低–中等 |
| 秘鲁 | LTA, TNF, IL1B, IL1RN, IL10, TGFB1, TIRAP, P2X7 | 507例肺部结核；78例胸膜结核；35例粟粒性结核；9例其他肺外结核；513例对照组 | LTA +368 (胸膜结核, A/A) | OR = 0.09 | p < 0.0001；LTA +368 (粟粒性结核, G/A) | OR = 2.90 | p = 0.004；LTA +368 (肺外结核, G/A) | OR = 1.67 | p < 0.001；IL10 ?592 (肺部结核, C/A) | OR = 0.57 | p = 0.0002；IL10 ?592 (肺部结核, A/A) | OR = 0.66 | p = 0.0002；IL10 ?592 (胸膜结核 vs 肺部结核) | OR = 2.12 | p = 0.018 | 低 |
| 中国 | IL10 (?1082 A/G, ?819C/T, ?592 A/C) | 123例胸膜结核；112例肺部结核；78例对照组 | IL10 ?819 T等位基因 | OR = 2.09 (95% CI: 1.11–3.90) | p = 0.021；IL10 ?592 A等位基因 | OR = 2.09 (95% CI: 1.11–3.90) | p = 0.021；IL10 ?819/?592C/C基因型 | OR = 0.16 (95% CI: 0.05–0.52) | p = 0.001；IL10 ?1082 A/G | 无显著关联 | p > 0.05 | 中等 |
| 摩洛哥 | CYP7A1多态性 | 136例肺部结核；50例胸膜结核；138例对照组 | rs3808607 (AA基因型, 结核病 vs 对照组) | OR = 1.94 (95% CI: 1.03–3.65) | p = 0.026；rs3808607 (结核病合并组 vs 对照组) | OR = 1.91 (95% CI: 1.07–3.42) | p = 0.018；A等位基因 (结核病 vs 对照组) | OR = 1.58 (95% CI: 1.04–2.41) | p = 0.025；A等位基因 (结核病合并组 vs 对照组) | OR = 1.56 (95% CI: 1.06–2.28) | p = 0.016；rs8192875 / rs8192879 | 无显著关联 (p > 0.05) | 中等 |
| 中国 | LTA4H多态性 | 734例肺部结核；372例肺外结核；150例胸膜结核；78例结核性脑膜炎；66例淋巴结结核；32例骨结核；46例其他肺外结核；888例对照组 | rs1978331 (肺外结核) | OR = 1.412 (95% CI: 1.104–1.804) | p < 0.001；rs2540474 (肺外结核) | OR = 1.380 (95% CI: 1.080–1.764) | p < 0.001；肺部结核 | 无显著关联（p > 0.05）；胸膜结核亚组 | 无显著关联（p > 0.05） | 低 |

**讨论**
在肺外表现中，胸膜结核因其高发率和诊断挑战而尤为突出。[3] 与肺部疾病不同，胸膜结核主要由宿主的过度免疫反应驱动，而非高细菌负荷。其病理生理机制涉及结核分枝杆菌抗原进入胸膜腔，随后激活敏化的T淋巴细胞和巨噬细胞，导致强烈的Th1型免疫反应，产生干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和其他促炎细胞因子。[4] 结节形成是限制细菌扩散的关键机制，但其有效性受宿主遗传背景、免疫状态和炎症反应强度的影响。[5] 这种免疫驱动的过程解释了胸膜结核的典型临床表现，包括淋巴细胞渗出性积液和胸腔积液中微生物检测结果较低。

在这种情况下，遗传多态性（影响基因表达和免疫功能的DNA自然变异）越来越被视为感染性疾病易感性的关键决定因素。在胸膜结核中，这些变异可能影响巨噬细胞激活、细胞因子产生和病原体识别途径，从而调节易感性和疾病表型。[5]

尽管对肺结核遗传易感性的理解有所进展，但专门针对胸膜受累的研究相对较少。目前尚不清楚相同的遗传决定因素是否也适用于胸膜结核的独特免疫病理特征。这一差距对于提高诊断准确性、理解疾病机制和识别潜在生物标志物具有重要意义。

因此，本研究旨在系统回顾有关宿主遗传多态性在胸膜结核易感性、临床表现和免疫反应中作用的现有科学证据，特别强调其对疾病免疫病理发生的贡献。

**2. 材料与方法**
本研究遵循PRISMA指南进行系统回顾，并在PROSPERO（CRD420251051395）中前瞻性注册（作者已验证）。在MEDLINE/PubMed、Embase和SciELO数据库中进行了全面文献搜索，涵盖1970年至2023年的文献（最后一次搜索日期：2023年12月）。搜索策略结合了与胸膜受累、结核病和遗传多态性相关的术语（使用布尔运算符：(pleura OR pleural OR pleurisy) AND (tuberculosis OR Mycobacterium OR tuberculous) AND (genetic OR polymorphism)）。尽管未包括其他数据库（如Web of Science、CINAHL和Google Scholar）和灰色文献资源，但这一局限性被视为潜在的出版偏倚来源。

纳入标准为评估与胸膜结核相关的遗传多态性的原创研究文章。鉴于现有证据的性质，最终仅纳入病例对照研究。要求研究包含基于以下至少一项标准确诊的胸膜结核患者：微生物学检测、组织病理学发现或对抗结核治疗的反应。排除用非英语和非拉丁语发表的研究，因为这些可能代表语言偏倚的来源，特别是在结核病负担较高的地区。

研究选择过程包括去除重复项，然后筛选标题和摘要。全文文章由两名研究人员独立审核，分歧通过共识解决。数据提取包括研究特征（作者、年份、国家、样本量）、评估的基因和多态性、遗传分析方法以及报告的关联。使用Joanna Briggs Institute (JBI) 临界评价 checklist评估偏倚风险。

由于研究之间的方法学异质性较大（包括等位基因频率分布、评估的遗传模型、Hardy–Weinberg平衡评估和效应大小报告的变异性），未进行定量荟萃分析，而是进行了叙述性综合。

**3. 结果**
对八项纳入研究的综合分析表明，胸膜结核的易感性与影响先天性和适应性免疫的一组异质性遗传变异相关。总体而言，这些发现强调胸膜结核代表一种具有强烈炎症反应的独特免疫表型。

最早的Kim等人（2003年）的研究发现NRAMP1多态性（INT4和3′UTR变异）与胸膜结核易感性之间存在显著关联，提示巨噬细胞对结核分枝杆菌的细胞内控制受损。相比之下，Taype等人（2006年）主要发现SLC11A1/NRAMP1多态性与肺部结核相关，但没有统计学上的证据支持其与胸膜结核的关联，尽管队列中也包括了肺外病例。

关注细胞因子相关基因的研究显示，IL10 ?1082 A/A基因型（与IL-10产生减少相关）和IFNG +874 T等位基因（与IFN-γ表达增加相关）在胸膜结核患者中更为常见，支持Th1型炎症反应的亢进。

其他研究还发现了TLR2和TLR4多态性的关联，进一步证实了先天免疫识别途径在胸膜结核易感性中的作用。此外，CYP7A1 rs3808607多态性与结核病易感性增加相关，表明宿主脂质代谢在调节宿主-病原体相互作用中起作用。

**4. 讨论**
胸膜结核（TB）是结核分枝杆菌感染谱系中的一个独特免疫病理实体，其特征是细菌负荷低和宿主免疫反应异常强烈。与肺部结核（其进展更直接受肺实质内细菌复制影响）不同，胸膜结核主要由免疫介导的机制驱动，特别是涉及干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的Th1型反应，这些因素调控结节形成和胸膜炎症。[6] [4]

本综述的结果支持这样一个假设：胸膜结核的遗传易感性是多因素的，涉及先天免疫、细胞因子调节和代谢途径的相互作用。重要的是，结果表明，胸膜结核的易感性可能在宿主-病原体识别的初始阶段就已经确定。SLC11A1（NRAMP1）等基因的多态性突显了巨噬细胞激活和细胞内病原体处理的重要性，而IL10和IFNG的变异强调了促炎和抗炎反应之间的免疫平衡的重要性。

一个关键的观察结果是，胸膜结核与肺部结核在遗传贡献上的差异。虽然SLC11A1的多态性与肺部结核有显著关联，但其在胸膜结核中的作用似乎有限，表明这两种表型存在不同的免疫遗传机制。同样，IL10启动子多态性在多项研究中显示与胸膜结核易感性一致相关，进一步强调了调节胸膜疾病特征性过度免疫反应的调节性细胞因子的作用。这些发现与肺部结核的遗传研究形成对比，在肺部结核研究中，关联更多见于参与病原体控制和细菌清除的基因。

另一个重要方面是代谢和炎症介质的贡献，特别是CYP7A1和LTA4H，它们将脂质代谢和二十烷酸信号传导与结核病易感性联系起来。虽然CYP7A1变异总体上与结核病风险增加相关，但LTA4H多态性主要与肺外形式相关，而非特定与胸膜结核相关。这强化了胸膜结核在肺外疾病中的独特地位，其遗传决定因素部分重叠但具有差异性。

尽管取得了这些进展，但遗传发现与转录组和表观遗传数据的整合仍有限。新兴的转录组研究表明，胸膜结核与特定的基因表达谱相关，尤其是涉及干扰素信号通路和免疫调节网络。此外，表观遗传机制（如DNA甲基化和组蛋白修饰）可能独立或与遗传多态性相互作用地影响基因表达，从而调节宿主易感性。这些多组学层面的整合不足是一个重要研究方向。

另一个方法学考虑是对照组中Hardy–Weinberg平衡（HWE）的评估。HWE（ Hardy-Weinberg 合适性）的验证是遗传关联研究中的关键质量控制步骤，因为其异常可能表明存在人群分层、基因分型错误或选择偏倚。尽管一些纳入的研究报告了 HWE 测试，但并非所有研究都一致进行了这项测试，这可能会影响所报告关联结果的稳健性。本综述存在一些局限性：纳入的研究规模相对较小，在人群特征、诊断标准和分析的遗传模型方面存在异质性；此外，缺乏全基因组关联研究（GWAS）限制了识别新的易感位点的能力。仅使用英语和拉丁语系语言撰写也可能引入选择偏倚，尤其是考虑到结核病研究在亚洲人群中的高发率。5. 结论 本系统综述表明，遗传多态性通过涉及先天免疫、细胞因子调节和代谢途径的复杂相互作用影响胸膜结核的易感性。IL10、IFNG、SLC11A1 和 CYP7A1 等基因的变异似乎在调节宿主免疫反应中起着重要作用，进一步强调了胸膜结核作为结核病谱系中一种独特免疫病理实体的概念。与前面的部分不同，该结论强调了胸膜结核与肺结核之间的特异性，指出与免疫调节相关的遗传因素可能比与细菌控制相关的因素更为重要。未来该领域的进展需要高质量的多中心研究，这些研究应具备标准化的诊断标准、明确定义的表型分层（肺结核 vs 胸膜结核）以及足够大的样本量（例如 >500 例病例和匹配对照组），以确保足够的统计功效。此外，应优先开发针对关键通路的全面基因分型面板——特别是细胞因子调节（IL10、IFNG、TNF）、先天免疫（SLC11A1、TLRs）和炎症介质（LTA4H、CYP7A1），并整合全基因组分析方法。重要的是，整合基因组学、转录组学和表观遗传学数据对于深入理解胸膜结核的发病机制至关重要。这种多组学策略有可能识别出疾病特异性的分子特征，从而实现更早、更准确的诊断，基于宿主遗传易感性进行更好的风险分层，并开发针对个体免疫遗传特征的靶向治疗。

伦理声明 本研究遵循国际公认的伦理标准和原则进行。由于该研究完全基于已发表的研究和公开可用的数据，因此未涉及与人类参与者、动物或可识别个人数据的直接接触。因此，不需要机构审查委员会或伦理委员会的批准。所有纳入研究中的程序均符合相应机构及/或国家研究委员会的伦理标准（如原作者所报告），并遵循《赫尔辛基宣言》及其后续修订版。作者声明本研究的实施和报告过程中不存在任何伦理问题。

未引用的参考文献 [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]。

CRediT 作者贡献声明 André Amate Neto：撰写 – 审阅与编辑、撰写 – 原稿、可视化、验证、监督、软件使用、资源获取、项目管理、方法学、研究设计、资金获取、数据分析、概念构建。Taylor Endrigo Toscano Olivo：撰写 – 审阅与编辑。Patrícia Mastroianni：撰写 – 审阅与编辑。Mariane Nunes de Nadai：撰写 – 审阅与编辑。Mariana Forgerini：撰写 – 审阅与编辑。Tales Rubens de Nadai：概念构建、数据分析、数据分析、资金获取、研究设计、方法学、项目管理、监督、验证、撰写 – 原稿、撰写 – 审阅与编辑。