十四天疗程的基于伏诺普拉赞（vonoprazan）的双联疗法联合阿莫西林作为一线幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）治疗方案与序贯疗法的比较：一项随机对照试验

《Journal of the Formosan Medical Association》：Fourteen-day vonoprazan-based dual therapy with amoxicillin as first-line Helicobacter pylori treatment in comparison with sequential therapy: A randomized controlled trial

　　马特玲|黄春英|郭晨雅|宋匡义|邱宇策|吴宝瑞|李福珍|梁凯顺|吴冠伟|陈宇聪|刘彦波|张志扬
台湾新北市辅仁天主教大学医院内科胃肠病学与肝病学系

**摘要**
**背景与目的**
基于质子泵抑制剂的疗法仍是根除幽门螺杆菌（H. pylori）的主流标准，因为它们成本较低且易于获取。其中，14天序贯疗法（S-14）是一种广泛认可且有效的方案，服药负担相对较轻。最近，14天伏诺拉赞-阿莫西林双联疗法（VA-14）作为一种具有类似治疗优势的替代方案出现。本研究比较了VA-14与S-14作为一线疗法的有效性和安全性。

**方法**
这项单中心、前瞻性、随机、非劣效性试验招募了337名未经治疗的成人患者。参与者被分配到VA-14组（每天两次服用20毫克伏诺拉赞和1000毫克阿莫西林，持续14天）或S-14组（前7天每天两次服用30毫克兰索拉唑和1000毫克阿莫西林，随后7天每天两次服用30毫克兰索拉唑、500毫克克拉霉素和500毫克甲硝唑）。主要终点是通过尿素呼气试验评估的根除率。次要结果包括不良事件（AEs）和依从性。

**结果**
意向治疗根除率为VA-14组83.9%，S-14组74.0%。按方案执行的根除率分别为90.9%和85.6%，表明VA-14组不劣于S-14组（P < 0.001）。VA-14组的不良事件发生率显著较低（42.8% vs 78.3%，P < 0.01），包括严重不良事件（4.2% vs 14.3%，P < 0.01）。VA-14组的完全依从性也更高（93.8% vs 90.0%，P = 0.04）。

**结论**
14天伏诺拉赞-阿莫西林双联疗法在一线根除幽门螺杆菌方面不劣于序贯疗法，并且具有更好的耐受性和依从性，代表了一种简化且可行的低服药负担方案。

**临床试验注册**
ClinicalTrials.gov，标识符NCT06156085.1

**引言**
幽门螺杆菌（H. pylori）胃炎是一种全球普遍存在的疾病。H. pylori感染是萎缩性胃炎、消化性溃疡病、胃腺癌、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、缺铁性贫血和血栓性血小板减少性紫癜等疾病的已知风险因素。如今，医生面临越来越高的耐药性问题[1]，这使得传统的基于克拉霉素的疗法更难以达到理想的根除率[2]。因此，推荐了几种替代方案，如混合疗法、同时疗法或序贯疗法[3]。根据现有证据，14天延长质子泵抑制剂（PPI）序贯疗法是最常用的首选方案之一，其服药负担相对较低，根除率为90.7%（95% CI，87.4%–94.0%）[4]。然而，这种方案需要复杂的用药计划，可能会让H. pylori感染者感到困惑，进一步降低患者的依从性。
伏诺拉赞是唯一获得FDA批准的钾竞争性酸阻滞剂（P-CAB），其抗分泌作用比标准剂量的PPI更快、更强且持续时间更长[5]。较高的胃内pH值可以提高酸敏感抗生素（如克拉霉素和阿莫西林）的化学稳定性，延长其半衰期并增加胃内的局部浓度[6]。此外，升高的pH值有助于H. pylori进入复制状态，提高其对杀菌剂的敏感性，从而提高根除成功率[7]。与PPI不同，伏诺拉赞的用药方案简单，不受食物摄入或CYP2C19代谢状态的影响。近年来，出现了多种基于伏诺拉赞的疗法，并在与标准三联疗法相比时显示出理想的根除率[8]。
新兴的伏诺拉赞-阿莫西林双联疗法因其简单性、低服药负担和较少的不良事件而具有吸引力。多项系统评价表明，在高克拉霉素耐药地区，伏诺拉赞-阿莫西林双联疗法作为一线治疗具有可比的有效性[9,10]。由于抗生素敏感性检测并不普及，台北全球共识将受抗菌药物耐药性影响较小的治疗方案（如双联疗法）列为首选经验性选项[11]。然而，据我们所知，目前尚无关于伏诺拉赞-阿莫西林双联疗法与延长序贯疗法之间的头对头疗效比较。此外，由于伏诺拉嗪基疗法的可用性和较低的成本，基于PPI的疗法仍然是根除H. pylori的主流方法。本研究旨在比较实际临床实践中广泛采用的非铋剂一线疗法（序贯疗法）与基于伏诺拉嗪的双联疗法（含阿莫西林）的有效性和安全性。

**材料与方法**
2.1. 受试者
自2023年12月起，从辅仁天主教大学医院前瞻性招募了年龄超过20岁、通过快速尿素酶检测、H. pylori粪便抗原检测、C13尿素呼气试验（UBT）或组织病理学检查确诊为H. pylori感染且从未接受过抗H. pylori治疗的成人。排除有胃切除史、对任何研究药物过敏或有禁忌症、之前接受过抗H. pylori治疗、孕妇或哺乳期妇女、慢性肾脏疾病（eGFR<60 ml/min）或同时患有严重并发症（如失代偿性肝硬化、尿毒症需要透析或恶性肿瘤）的参与者。参与者被随机分配到VA-14组（每天两次饭后服用20毫克伏诺拉赞和1000毫克阿莫西林，持续14天）或S-14组（前7天每天两次服用30毫克兰索拉唑和1000毫克阿莫西林，随后7天每天两次服用30毫克兰索拉唑、500毫克克拉霉素和500毫克甲硝唑）。随机化采用信封法，随机数生成器基于简单随机化原则。随机化结果对医生和患者均公开。研究助理负责确保用药方案的统一性。去标识化的参与者数据存储在受密码保护的机构计算机中，仅限授权的研究人员访问。
2.2. 结果**
主要结果是治疗完成后至少6周通过UBT评估的H. pylori根除率。进行了意向治疗（ITT）和按方案执行（PP）分析。所有参与者在UBT测试前至少4周需停止服用PPI、伏诺拉赞或其他抗生素。仅接受过至少一剂治疗的参与者被纳入ITT组。未完成整个疗程80%、未进行UBT测试、失访或因任何原因未完成问卷的参与者被视为退出者，从PP组中排除，并在ITT中被视为治疗失败。次要结果包括任何不良事件（AE）/严重不良事件（SAEs）的发生率和依从性。在14天抗生素疗程结束后，每位患者需完成自我报告不良事件的问卷（附件1）。问卷列出了VA-14或S-14的常见不良事件，并提供“其他”选项，以便患者报告治疗期间除常见不良事件外的其他不适症状。严重不良事件的标准根据《不良事件通用术语标准》（CTCAE）v5.0制定，即符合CTCAE v5.0二级及以上症状（限制日常活动能力）或导致提前复诊或终止治疗的不良事件均被视为严重不良事件。对于拒绝随访的患者，研究助理将通过电话进行补充调查。此外，我们将依从性分为三个等级：正确服用所有药物、正确服用至少80%的药物和正确服用少于80%的药物。
2.3. 样本量计算**
样本量根据H. pylori根除率计算，这也是我们的主要终点。参考了Liu等[4]和Hu等[12]的研究，他们报告S-14和VA-14的根除率分别为90%和89%。基于这些信息，我们设定显著性水平为5%，非劣效性界限为10%，总共需要288名患者（每组144名）以获得80%的效力。根据以往经验，估计退出率为10%，因此目标是为每组招募至少320名患者（160名）。
2.4. 统计分析**
使用StataSE 14中的Wilcoxon秩和检验或卡方检验（适当时）比较VA-14组和S-14组的基本特征、根除率、不良事件、严重不良事件和治疗依从性。使用SAS OnDemand for Academics中的Farrington–Manning方法评估非劣效性。进行单变量和多变量二元逻辑回归分析以确定治疗失败的独立预测因素；单变量分析中P值<0.2的变量被纳入多变量模型。双尾P值<0.05被视为具有统计学意义。

**结果**
2023年12月至2024年12月，共招募了337名患者。随访期间，36名患者退出（见图1），退出率为10.9%。最终，337名患者被纳入ITT组分析，301名患者被纳入PP分析。参与者的基本特征见表1。两组间无显著临床参数差异。

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**图1. 流程图**
**表1. 两组患者的人口统计数据**

**抗H. pylori治疗方案**
VA-14（n = 168）
S-14（n = 169）
p值
年龄（岁），平均值±标准差：54.3 ± 13.6 vs 52.4 ± 13.4
男性比例（%）：75（44.6%）vs 75（44.4%）
BMI：24.1 ± 3.8 vs 24.2 ± 3.6
临床状况：
EGD发现消化性溃疡：70（41.7%）vs 69（40.8%）
无溃疡的消化不良：69（41.1%）vs 78（46.2%）
健康检查：29（17.3%）vs 22（13%）
内镜检查发现活动性溃疡：
活动性胃溃疡：21（12.5%）vs 20（11.8%）
活动性十二指肠溃疡：21（12.5%）vs 20（11.9%）
**缩写说明：**
VA-14：每天两次饭后服用20毫克伏诺拉赞和1000毫克阿莫西林，持续14天；
S-14：前7天每天两次服用30毫克兰索拉唑和1000毫克阿莫西林，随后7天每天两次服用30毫克兰索拉唑、500毫克克拉霉素和500毫克甲硝唑；
BMI：体重指数；
EGD：食管胃十二指肠镜检查。

在ITT分析（图2A）中，违反方案、失访或因严重不良事件退出的参与者被纳入并视为治疗失败。VA-14组的根除率为83.93%（141/168；95% CI，78.27–89.59%），S-14组为73.96%（125/169；95% CI，67.14–80.78%），两者差异为9.97%（95% CI，?0.09%至20.03%）。使用Farrington–Manning方法（非劣效性界限为?10%）显示VA-14不劣于S-14（P < 0.001）。卡方检验结果为P = 0.025，仅作描述性报告，符合预先设定的非劣效性设计（无优效性主张）。

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**图2. VA-14与S-14治疗的根除率比较（A）**
**意向治疗（ITT）和（B）按方案执行（PP）分析**
**缩写说明：**
VA-14：每天两次饭后服用20毫克伏诺拉嗪和1000毫克阿莫西林，持续14天；
S-14：前7天每天两次服用30毫克兰索拉唑和1000毫克阿莫西林，随后7天每天两次服用30毫克兰索拉唑、500毫克克拉霉素和500毫克甲硝唑；
ITT：意向治疗；
PP：按方案执行；
FM方法：Farrington–Manning方法。

**PP分析（图2B）**
VA-14组的H. pylori根除率为90.9%（141/155；95% CI，86.46–95.00%），S-14组为85.6%（125/146；95% CI，79.92–91.31%），绝对差异为5.35%（95% CI，?1.91%至12.62%）。使用Farrington–Manning方法（非劣效性界限为?10%）显示VA-14不劣于S-14（P < 0.001）。卡方检验结果为P = 0.148，仅作描述性报告，符合研究的非劣效性设计。

VA-14组的不良事件总体发生率显著低于S-14组（42.8% vs 78.3%，P < 0.01）（表2）。VA-14组的严重不良事件发生率也较低（4.2% vs 14.3%，P < 0.01）。VA-14组患者出现腹泻（13.2% vs 32.9%）、味觉异常（4.8% vs 46.0%）、恶心（5.4% vs 14.9%）、食欲不振（1.8% vs 6.8%）和头晕（4.2% vs 13.7%）的情况较少。相比之下，VA-14组患者便秘的发生率较高（7.8% vs 2.5%，P = 0.03）。VA-14与S-14治疗方案不良反应和依从性的比较

不良反应
VA-14（n = 166）
a
S-14（n = 161）
p值

任何不良反应，n（%）
71（42.8%）
126（78.3%）
<0.01
任何严重不良反应，n（%）
7（4.2%）
23（14.3%）
<0.01
腹泻，n（%）
22（13.2%）
53（32.9%）
<0.01
便秘，n（%）
13（7.8%）
4（2.5%）
0.03
口咽炎，n（%）
1（0.6%）
5（3.1%）
0.09
味觉异常，n（%）
8（4.8%）
74（46%）
<0.01
腹胀，n（%）
22（13.2%）
25（15.5%）
0.54
腹痛，n（%）
12（7.2%）
8（5.0%）
0.41
恶心，n（%）
9（5.4%）
24（14.9%）
<0.01
食欲不振，n（%）
3（1.8%）
11（6.8%）
0.02
皮肤瘙痒或皮疹，n（%）
3（1.8%）
6（3.7%）
0.28
头晕，n（%）
7（4.2%）
22（13.7%）
<0.01
头痛，n（%）
10（6.0%）
7（4.3%）
0.50
疲劳，n（%）
9（5.4%）
12（7.5%）
0.44

依从性
VA-14（n = 166）
a
S-14（n = 161）
b
正确服用≥80%药片的比率，n（%）
162（97.5%）
156（96.8%）
0.14
正确服用所有药片的比率，n（%）
159（93.8%）
145（90.0%）
0.04

缩写：VA-14，vonoprazan 20 mg + amoxicillin 1000 mg，每日两次，持续14天；S-14，lansoprazole 30 mg + amoxicillin 1000 mg，每日两次，持续7天，随后lansoprazole 30 mg + clarithromycin 500 mg + metronidazole 500 mg，每日两次，持续7天。

a
VA-14组中有两名患者因回访未完成问卷调查。
b
S-14组中有八名患者因回访未完成问卷调查。

两组的依从性普遍较高。几乎所有患者都正确服用了≥80%的药物（VA-14组为97.5%，S-14组为96.8%，P = 0.14）。然而，VA-14组中正确服用所有药片的比率显著高于S-14组（93.8% vs 90.0%，P = 0.04）。

4. 讨论
在这项随机非劣效性试验中，VA-14在根除幽门螺杆菌感染方面的疗效与S-14相当，证实了其作为一线治疗的非劣效性。此外，接受VA-14治疗的患者总体和严重的不良事件较少，表明其耐受性更好，这可能有助于提高依从性。此外，由于其简单性，VA-14在正确服用所有药物方面的依从性也显著更高。

在台湾，2000年至2012年间，初次治疗的患者中，对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的原始耐药率分别约为11%、26%和9%[13]。然而，2013年至2019年的纵向分析显示，对这些药物的原始耐药率呈显著上升趋势（克拉霉素：11.8% → 20.4%，P = 0.039；甲硝唑：25.6% → 42.3%，P < 0.001；左氧氟沙星：17.3% → 38.8%，P < 0.001），而对阿莫西林和四环素的耐药率在初级、二级和三级耐药模式中仍然可以忽略不计[14]。此外，2019年至2024年的最新全国性纵向监测显示，克拉霉素和左氧氟沙星的原始耐药率分别稳定在约18.0%和28.7%[15]。有趣的是，甲硝唑的耐药率显著下降至13.0%，而四环素的原始耐药率从0%上升至3.5%[15]。这些局部进化趋势与最近更新的强有力荟萃分析结果一致，这些分析强调了亚太地区幽门螺杆菌的高耐药性和耐药性的变化[16]。由于克拉霉素的耐药率持续超过15%，台湾不再推荐使用7天的标准三联疗法作为一线治疗[3]。当地指南建议使用混合疗法、同时疗法、序贯疗法或基于铋的四联疗法[3]。然而，由于这些疗法的复杂性及其相关的不良事件，指南建议与实际临床实践之间存在差距[17]。

在美国和欧洲进行的PHALCON-HP试验中，vonoprazan-阿莫西林双联疗法（VA-14）和vonoprazan三联疗法（VAC）的疗效与基于兰索拉唑的三联疗法（PAC）相当。值得注意的是，在感染克拉霉素耐药菌株的患者中，VA-14和VAC的根除率高于PAC：VAC 65.8%，VA-14 69.6%，而PAC为31.9%（两者均更优；差异33.9%；95% CI，17.7-48.1；P < 0.001；差异37.7%；95% CI，20.5-52.6；P < 0.001）[18]。然而，在PHALCON-HP试验中，超过80%的参与者是白人，这引发了关于结果是否适用于东亚人群的担忧。

多项研究进一步评估了VA-14与其他一线疗法在克拉霉素高耐药地区中的根除效果。在Hu等人进行的多中心随机对照试验（RCT）中，vonoprazan-阿莫西林双联疗法的疗效与铋基四联疗法相当[19]，并且其不良反应更少，对肠道微生物群的影响较小，依从性更好。此外，VA双联疗法在感染克拉霉素耐药菌株的患者中显示出持续的根除率。这些发现得到了多项系统性荟萃分析的验证[20,21]。在Graham等人的研究中，vonoprazan通过增强双联疗法中阿莫西林的活性，提高了三联疗法的疗效。因此，添加克拉霉素可能是导致全球抗菌药物耐药性问题的原因之一[22]。

VA双联疗法在多项试验中也与更高的依从性和更少的不良事件相关，这与我们的发现一致。医生应意识到，依从性差可能导致根除率降低[10]。在Cheung等人进行的三臂RCT中[23]，VA双联疗法和vonoprazan三联疗法的不良反应发生率均低于铋基四联疗法（BQT）。同样，在Huang等人进行的多中心RCT中[24]，10天和14天的VA双联疗法的疗效均优于BQT，并且不良反应也更少。总体而言，几乎所有现有证据表明，VA双联疗法与更少的不良事件相关，同时保持相当的疗效[9,25,26]。

值得注意的是，我们研究中VA-14组和S-14组的不良事件总体发生率相对于一些先前发表的试验来说似乎较高。这可能是因为数据收集方法的不同。在我们的研究中，我们使用了一种结构化的自我填写问卷，明确提示患者评估12种预定义的不良反应，据我们所知，这比大多数先前使用的方法更为全面。使用详细检查表的主动监测往往会提高轻微和短暂不适的报告率，而这些可能在依赖自发报告的研究中无法捕捉到。这一发生率与我们机构Chiu等人最近进行的试验结果一致[27]，该试验使用了类似的问卷，并报告S-14方案的不良事件发生率为72.1%。尽管总体报告率较高，但严重不良事件的发生率仍然较低，治疗依从性保持良好。这些发现表明，虽然轻微的副作用经常被报告，但在实际临床实践中，VA-14方案的安全性和耐受性仍然良好。

关于阿莫西林的剂量和治疗的持续时间，仍存在争议。一项单中心前瞻性RCT报告称，VA-7和VA-10方案的疗效不佳，未能达到马斯特里赫特VI/佛罗伦萨共识推荐的90%根除率[28]。该研究进一步建议将VA双联疗法的持续时间延长至14天。随后，Peng等人[30]报告称，H-VA-10组和H-VA-14组在ITT和PP分析中的疗效相当（86.6% vs 89.5%和90.9% vs 94.5%；P = 0.021和0.013，分别用于非劣效性检验）。然而，L-VA-10组的根除率显著低于H-VA-14组（79.7% vs 89.5%和82.0% vs 94.5%；P = 0.488和0.759）。后来的一项系统性荟萃分析发现，7天的VA双联疗法的根除率显著低于10天（χ2 = 24.09，p < 0.01）和14天VA双联疗法（χ2 = 11.87，P < 0.01）。幽门螺杆菌可以进入一种休眠或持续状态，使其能够在抗生素的杀菌浓度存在下存活。因此，从临床角度来看，通过延长治疗时间，使抗生素在细菌必须复制时仍然存在，可以克服这种持续状态[31]。总的来说，这些发现表明，将VA双联疗法延长至至少10天，最好是14天，可能会提供更可靠的根除效果。

关于VA双联疗法中的阿莫西林剂量，一项多中心RCT[32]比较了每天2克（LVA）与每天3克（HVA）的剂量，结果显示LVA在意向治疗分析（风险差异，?1.2%；95% CI，?7.3至4.9；P = 0.0022）和按方案分析（?3.6%；95% CI，?9.0至1.7；P = 0.0085）中都不逊于HVA。在Peng等人的多中心研究[33]中，阿莫西林被分为高剂量（3克/天）、中等剂量（2克/天）和低剂量（1.5克/天）组。研究发现，高剂量组和中等剂量组在ITT和PP分析中的疗效相当（差异：?1.6%；97.5% CI：?7.0%至3.8%；P < 0.001；差异：?1.7%；97.5% CI：?7.1%至3.7%；P < 0.001）。然而，低剂量组的治疗效果最差（差异：?6.2%；97.5% CI：?12.2%至?0.2%；P = 0.076；差异：?6.4%；97.5% CI：?12.4%至?0.3%；P = 0.089）。总体而言，证据表明每天2克足够有效，而应避免使用更低剂量，因为其根除率较低。

除了剂量和治疗持续时间外，还研究了几个预测因素，以帮助识别VA双联疗法根除失败的风险患者。然而，体重和体表面积等变量[34]在我们的研究中并不显著（表3）。不同研究中报告的VA双联疗法对幽门螺杆菌治疗的疗效差异可能与饮食因素（如酸性食物的摄入）以及个体胃微环境有关。这两个因素都可能改变药物活性，因此需要进一步研究验证。

表3. 影响14天基于vonoprazan的阿莫西林双联疗法根除率的因素

变量
单变量OR（95% CI）
p值
多变量OR（95% CI）
p值

年龄（<65岁 vs ≥65岁）
2.48（1.02–6.03）
0.04
4
2.26（0.92–5.56）
0.076

性别（男性 vs 女性）
1.01（0.44–2.31）
0.982

体重（≥65公斤 vs <65公斤）
2.27（0.96–5.40）
0.063
2.09（0.87–5.02）
0.101

BMI（≥24 vs <24）
1.61（0.70–3.71）
0.266

BSA（平方米）
（≥1.72 vs <1.72）
1.39（0.60–3.22）
0.436

缩写：OR，比值比；CI，置信区间。

关于药物成本，尽管基于vonoprazan的双联疗法减少了服药负担，但其总体药物成本仍显著高于S-14方案（我们医院约为51.5美元 vs 12.6美元）。这一成本差异继续成为广泛采用基于vonoprazan疗法的主要障碍。

这项研究有几个局限性。首先，这是一项单中心试验。其次，没有评估抗生素耐药性谱，特别是克拉霉素和甲硝唑的耐药性，以及患者基因型，如CYP2C19多态性。第三，该研究是在特定地理区域进行的，结果可能不适用于具有不同耐药模式或人口特征的人群。第四，依从性是通过药片计数和自我报告数据来评估的，这可能无法完全反映实际临床依从行为。

总之，这项随机非劣效性试验表明，VA-14在根除幽门螺杆菌方面不逊于S-14，并且与更少的不良事件和更高的依从性相关，支持其作为简化且耐受性良好的首选治疗方案的作用。

作者贡献
Ma Te-Ling：研究概念和设计；手稿的重要内容的关键修订
Huang Chun-Ying：数据分析和解释；手稿起草
Kuo Chen-Ya：数据获取
Sung Kuang-Yi：数据获取
Chiu Yu-Tse：数据获取
Wu Po-Rui：数据获取
Lee Fu-Jen：数据获取
Liang Kai-Shun：数据获取
Wu Kuan-Wei：数据获取
Chen Yu-Tsung：数据获取
Liu Yen-Po：技术支持
Chang Chi-Yang：研究监督

伦理声明
该研究在ClinicalTrials.gov上注册（标识符：NCT06156085），并获得了富坚天主教大学医院（FJUH-IRB编号：FJUH112288）的批准。所有参与者在入组前都获得了书面知情同意。

作者责任声明
所有作者都审阅了本披露声明并同意其内容。所有作者对稿件中数据的完整性和准确性负全责。

资助
本研究得到了富坚天主教大学医院的支持，资助编号为：
•PL-202308044-V
•PL-202408033-V
资助机构未参与研究设计、患者招募、数据收集、数据分析、结果解释、手稿撰写或决定提交手稿发表。