综述：肝移植后他克莫司与环孢素的新比较：一项更新的荟萃分析和系统评价

《Journal of Liver Transplantation》：Tacrolimus de novo versus ciclosporin after liver transplantation: an updated meta-analysis and systematic review

　　巴斯蒂安·N·鲁伊特（Bastian N. Ruijter）| 马滕·E·图舒伊岑（Maarten E. Tushuizen）| 巴特·范霍克（Bart van Hoek）
荷兰莱顿大学医学中心胃肠病学与肝病学系及移植中心

**摘要**
**背景**
在肝脏移植（LT）后的免疫抑制治疗中，大多数中心以他克莫司（Tacrolimus）为主药，但也有一些中心使用环孢素（Cyclosporin）。有一项针对新发肝脏移植患者的随机对照试验（RCT）的荟萃分析比较了这两种药物的不同制剂和目标血药浓度，而另一项较早的荟萃分析则比较了更现代的药物制剂和用药方案。然而，仍有一些问题尚未得到解决。本系统评价和荟萃分析旨在更新关于新发成人肝脏移植患者中环孢素与他克莫司疗效的RCT证据，并回顾当前的用药方案。

**方法**
对1998年至2024年间比较环孢素与他克莫司的RCT进行了文献检索，这些研究均针对首次接受死亡供体肝脏移植的成人患者。评估了12个月时的相对风险，包括死亡率、移植物丢失、急性排斥反应、移植后糖尿病（PTDM）和高血压。

**结果**
从384篇文献中筛选出12项RCT纳入分析。12个月后，他克莫司在预防排斥反应（RR 1.17，95% CI 1.02–1.36）、死亡率（RR 1.31，95% CI 1.05–1.63）和高血压（RR 1.28，95% CI 1.10–1.49）方面优于环孢素，但在预防PTDM方面则不如环孢素（RR 0.61，95% CI 0.49–0.75）。12个月时的移植物丢失率无显著差异（RR 1.29，95% CI 0.67–2.47），但存在较大的异质性。部分研究中的药物浓度略高于当前推荐水平。

**结论**
在成人肝脏移植后的第一年内，他克莫司不仅在预防死亡率和高血压方面优于环孢素，而且在防止排斥反应方面也更为有效。而在预防PTDM方面，环孢素表现更好。

**引言**
在过去四十年中，钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）已成为成人肝脏移植后免疫抑制治疗的主要药物。自1980年引入环孢素和1994年引入他克莫司以来，通过微乳化等药学改良提高了药物疗效和耐受性[1]。尽管如此，慢性肾病（CKD）、移植后糖尿病（PTDM）、高血压和血脂异常等长期副作用仍然常见[2]。鉴于这些不良反应具有剂量依赖性，因此引入了更精确的药物监测方法，并通过联合使用霉酚酸酯（MMF）或哺乳动物靶点雷帕霉素（mTOR）抑制剂来减少CNI的使用[3]。这些变化可能会影响之前比较他克莫司与环孢素的荟萃分析结果。
最近一项关于新发肝脏移植患者使用他克莫司与环孢素的RCT荟萃分析（采用较新的药物制剂和方案）显示，他克莫司可降低1年内的死亡率和高血压发生率，但显著增加了PTDM的发生率；而急性排斥反应和移植物丢失率无显著差异，且未报告肾功能数据[4]。此后至少又发表了一项大型RCT的结果，可能会影响后续荟萃分析的结果[5]。
因此，本研究的目的是使用当前的药物制剂和方案，对新发成人肝脏移植患者中他克莫司与环孢素的疗效和安全性进行新的荟萃分析，并对现有证据进行批判性评估。

**方法**
通过Cochrane图书馆、PubMed和Embase等数据库进行了广泛的文献检索，筛选出1998年至2024年间比较他克莫司与微乳化环孢素作为一线免疫抑制药物的RCT。纳入标准包括：研究为成人首次接受死亡供体肝脏移植的患者、提供全文并发表于同行评审期刊的研究。所有研究摘要均由两名研究人员独立审核，符合纳入标准的研究被纳入分析。对于存在争议的研究，团队进行了充分讨论。
评估的终点包括：全因死亡率、急性排斥反应（包括经治疗和活检证实的急性排斥反应）、移植物丢失（考虑死亡因素）、高血压、肾功能及PTDM，均以移植后12个月的数据为准。排除的标准包括：未报告主要终点、针对儿童的研究、体外/动物研究或无法获取全文的研究。
如果两项试验均使用了AZA、MMF、m-TOR抑制剂或皮质类固醇等免疫抑制药物，则不将其作为排除标准。使用Cochrane协作组织的偏倚风险评估工具对所有研究进行偏倚分析[6]。符合纳入标准的研究数据被导入Microsoft Excel电子表格中。数据分析采用R语言（GNU通用公共许可证）和metafor软件包完成。

**结果**
最终纳入12项RCT，涵盖了1998年至2024年间的研究。他克莫司在预防排斥反应（RR 1.17，95% CI 1.02–1.36）、死亡率（RR 1.31，95% CI 1.05–1.63）和高血压（RR 1.28，95% CI 1.10–1.49）方面优于环孢素，但在预防PTDM方面（RR 0.61，95% CI 0.49–0.75）效果较差。12个月时的移植物丢失率无显著差异（RR 1.29，95% CI 0.67–2.47），但存在异质性。

**讨论**
过去四十年中，他克莫司作为免疫抑制药物的作用日益突出。尽管CNI在预防排斥反应方面效果显著，但也会导致慢性肾病（CKD）、移植后糖尿病（PTDM）、高血压和血脂异常等不良反应。为了减少这些副作用，采用了新的药学改良和联合用药策略。最新的一项荟萃分析显示，他克莫司可降低1年内的死亡率和高血压发生率，但增加了PTDM的风险；而急性排斥反应和移植物丢失率无显著差异。由于新数据的出现，可能需要重新评估之前的荟萃分析结果。为了降低这些风险，人们探索了对CNI疗法的各种改进措施，包括改变药物配方以及引入辅助免疫抑制剂，最初使用AZA，后来使用MMF或mTOR抑制剂——最初是sirolimus，后来是everolimus——从而降低CNI的目标血液浓度[3]。这项荟萃分析旨在更新关于他克莫司与微乳化环孢素在新移植成人受者中的相对有效性和安全性的现有证据。我们整合了1998年至2024年间进行的12项随机对照试验（RCT）的数据，这些试验比较了他克莫司与微乳化环孢素在新移植成人受者中的效果[5,[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]]，并评估了关键终点，包括12个月死亡率、急性排斥反应、移植物丢失、高血压、肾功能和糖尿病性肾病（PTDM）。这项荟萃分析的发现与2006年和2016年的两项荟萃分析[4,24]基本一致，结论是他克莫司在患者一年生存率、高血压方面具有优势，与之前的荟萃分析不同，也在排斥反应方面具有优势。免疫抑制疗法的主要目标是防止排斥反应和移植物丢失。当前的荟萃分析表明，他克莫司在预防急性T细胞介导的排斥反应方面优于环孢素。这与2016年的荟萃分析结果相反，但与2006年的荟萃分析结果一致，后者包括了使用旧配方和仅三个月数据的较旧研究。这一发现非常重要，因为急性排斥反应不仅可能导致移植物丢失，还与加强的免疫抑制有关，从而增加代谢并发症和机会性感染的风险[25]。他克莫司较低的排斥率并没有显著降低移植物丢失的发生率，但这可能是由于各研究之间在移植物丢失方面存在较大的异质性。由于随访期为12个月，当前的研究没有专注于慢性导管闭塞性排斥反应。然而，先前的数据和2006年的荟萃分析表明，与他克莫司相比，环孢素导致的慢性导管闭塞性排斥反应发生频率要低得多[24,26]，在本荟萃分析的一些个别研究中也观察到了这一点[5]。他克莫司在12个月死亡率方面优于环孢素。这一发现与2006年和2016年的荟萃分析结果一致，可能与他克莫司组更严重的感染、肝动脉血栓形成以及潜在肝病复发有关[4,24]。大多数研究采用了环孢素的谷浓度监测方法，但即使对微乳化环孢素进行2小时监测并同时使用其他免疫抑制剂来维持较低的CNI水平，环孢素也比他克莫司更难以在避免过量的同时保持适当的免疫抑制，这可能解释了部分差异。高血压是移植后的常见并发症，部分原因是CNI引起的血管收缩和肾功能障碍。虽然他克莫司和环孢素的不同影响机制尚需进一步研究，但较低的高血压发生率与假设的他克莫司方案的心血管风险益处相符。糖尿病性肾病（PTDM）的发生率则相反，环孢素组的PTDM发生率显著低于他克莫司组。鉴于PTDM对移植后患者发病率和死亡率的影响显著，这一较低的发生率仍然很重要。然而，这可能无法抵消他克莫司在生存方面的优势，如果后来出现PTDM，可以转换到环孢素或无CNI的方案，并添加抗糖尿病药物。由于各研究中肾功能障碍的定义差异较大，因此无法进行关于肾功能的荟萃分析。大多数报告肾功能的研究（80%）显示，12个月后他克莫司和环孢素之间没有差异。在两项研究中，环孢素组在第一年的肾功能障碍更为明显，但在第二年这种情况消失了。这可能与大约三分之一的患者使用谷浓度监测而非2小时监测时过量服用环孢素有关，而使用2小时监测可能导致剂量不足和排斥反应[27]。与2016年的荟萃分析[4]不同，我们有意不关注CNI对特定基础肝病移植后结果的影响。早期对丙型肝炎（HCV）[20,21]对移植后移植物和患者生存的影响现在不太重要，因为已有高效的HCV治疗方法。2019年国际肝移植学会（ILTS）的共识声明没有明确推荐哪种CNI应作为移植后的首选[28]。欧洲肝脏研究协会（EASL）最新的肝脏移植临床实践指南也没有讨论环孢素和他克莫司之间的差异，但建议使用他克莫司，最好结合较低剂量和basiliximab，并在肾功能障碍时同时使用AZA、MMF或mTOR抑制剂（如everolimus），并在可能和需要时，在初始阶段后转换为无CNI的长期方案以保护肾功能[3]。然而，EASL指南中的许多建议基于专家们的德尔菲共识。尽管大多数移植中心已经倾向于使用他克莫司，但世界上仍有一些中心广泛使用环孢素。当前的荟萃分析为将他克莫司作为新移植的首选CNI提供了更坚实的基础。尽管环孢素在预防PTDM方面具有优势，但总体而言，这不会抵消其增加急性排斥风险、移植后高血压以及移植后第一年更高的死亡率。在免疫抑制疗效和不良反应之间的平衡需要根据患者的具体因素（包括（代谢）共病和免疫风险特征）制定个性化的治疗策略。我们的荟萃分析存在一些局限性。纳入的研究在患者群体、研究设计、同时使用的免疫抑制疗法以及药物监测策略和目标浓度方面存在异质性。此外，不同研究对某些终点的定义也不同，这可能影响了结果。当然，在荟萃分析中预期会有一定程度的异质性，这必须在结果解释中予以考虑。为了反映当前实践，有意未纳入较旧的研究，但这可能导致部分证据的丢失。此外，没有使用预定义的协议。尽管仔细且独立地选择了研究并遵循了PRISMA指南，但仍可能存在残余的混杂因素。关于偏倚风险，所有RCT都不同程度地涉及行业参与，但赞助对结果解释和报告偏倚的具体影响无法量化。虽然使用了Cochrane合作组织的偏倚风险工具，但大多数研究在随机化、分配隐藏方面提供的信息不足，且无法进行盲法处理，影响了汇总结果的可靠性。此外，一些纳入的研究在关键偏倚领域（如盲法、结果评估）存在不明确或高风险，这可能会影响观察到的差异。主要结局（死亡率、排斥反应和高血压）的异质性通常较低（I2 = 52.7%），但移植物丢失的异质性较高（I2 = 52.7%），降低了这一结果的可靠性。他克莫司降低12个月死亡率和急性排斥风险（RR = 1.31 for mortality; 1.17 for rejection）的发现很有说服力，但这可能部分归因于环孢素剂量策略（谷浓度监测 vs. 2小时监测）的实施不一致，而不仅仅是药物本身的效果。许多研究同时使用了高剂量的类固醇和抗代谢药物，使得难以单独分离CNI选择的影响，尽管这种情况在两组研究中都存在。肾功能报告的标准化程度不足，阻碍了荟萃分析的进行，尽管具有临床意义。我们无法分析这一结局是一个重要的临床限制，因为钙调神经磷酸酶抑制剂引起的肾毒性非常常见。早期研究表明，对他克莫司而言，较低剂量可以暂时改善肾功能，但其长期效果似乎有限[29]。如果将低剂量他克莫司和MMF联合使用并与全剂量他克莫司单药治疗进行比较，RCT的结果各不相同[[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]]。在移植后第一年内早期添加everolimus并降低他克莫司浓度似乎比后期添加mTOR抑制剂更能长期改善肾功能[[39], [40], [41]]。早期完全替换为他克莫司无CNI的方案可能带来最佳的肾功能[42]。然而，这种转换为无CNI的方案会导致更多的患者出现急性细胞排斥[43]。报告长期结果会很有意义，但数据不足以进行长期荟萃分析。结果主要反映了首次移植、死亡供体受者的1年结果，限制了其在儿科、活体供体、再移植或高免疫风险人群中的普遍性。在这项荟萃分析的一些研究中，药物浓度略高于目前使用的水平。荟萃分析无法控制新的CNI节省方案或标准化类固醇最小化措施，这两种方法在现代实践中越来越普遍。这些研究涵盖了26年的时间跨度，在此期间支持性护理、外科技术和终点定义都发生了变化，引入了时间上的混杂因素。尽管存在上述局限性，这项荟萃分析提供了更新的证据，支持他克莫司相对于新移植成人受者在12个月死亡率、高血压和急性T细胞介导的排斥反应方面具有优势。与之前的荟萃分析不同，两种药物在排斥反应方面有所不同。环孢素与较低的PTDM发生率相关，而1年移植物丢失率在环孢素和他克莫司之间没有显著差异，这可能是由于研究的异质性。在一项系统评价RCTs[44]和最近关于缓释（PR）每日一次（QD）与即时释放（IR）每日两次（BID）他克莫司的研究中，未发现疗效或安全性的显著差异，除了PR每日一次他克莫司的依从性更好[[45], [46], [47], [48], [49]]。最近，Lyfe Cycle Pharma（LCP）的每日一次他克莫司（Envarsus）上市，并与PR每日一次他克莫司进行了比较，疗效和安全性相似，除了初始肾功能略有改善，之后肾功能没有差异[50]。因此，我们认为当前荟萃分析的结果也适用于使用PR和LCP他克莫司配方的情况。最近更新的意大利指南为不同患者群体和移植后的免疫抑制情况提供了算法，这对临床实践似乎很有帮助[51]。最新的移植后免疫抑制指南和特定情况下的指导算法也有助于临床实践[52]。注册和方案：未准备方案。未进行注册。资助/财务支持：无。数据、代码和材料的可用性：可根据请求提供数据收集表、分析结果或其他材料。伦理声明：本研究符合世界医学协会2013年修订的《赫尔辛基宣言》中关于涉及人类的实验的规定，以及欧盟指令2010/63/EU中关于动物实验的规定。知情同意和患者信息：本研究不包含任何可能导致患者和/或志愿者身份识别的个人信息。对于构成这项荟萃分析基础的随机对照试验，原始研究者获得了患者的书面知情同意，论文中也不包含任何可能导致他们身份识别的个人信息。作者贡献：我们确认所有作者均符合国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）的作者资格标准，并在此简要描述每位作者的贡献：- Bastian N. Ruijter – 进行文献搜索、选择研究、分析结果并撰写论文。- Maarten E. Tushuizen – 协助选择研究、协助分析结果并修改论文。- Bart van Hoek – 发起并监督这项荟萃分析，并重新撰写论文。CRediT作者贡献声明：Bastian N. Ruijter：撰写——初稿、项目管理、方法学、调查、数据分析。Maarten E. Tushuizen：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、项目管理、方法学、概念化。Bart van Hoek：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、方法学、概念化。