抗生素耐药性是一个严重的全球性问题，每年在欧洲导致约2.5万人死亡[[1], [2], [3]]。这种状况因抗生素的滥用而加剧，而滥用抗生素的原因是缺乏快速诊断[[4], [5], [6]]。老年人口和复杂的医疗过程进一步增加了对有效治疗方法的需求[7,8]。然而，耐药性的增加与免疫抑制疗法和程序的效果降低、住院时间延长以及死亡率上升有关[9,10]。持续性感染加速了耐药菌的出现，从而加剧了疾病、死亡和财务困难的循环[11,12]。必须开发有效的抗生素，作为控制这一危险的整体、多样化努力的一部分[13,14]。
一种名为DNA旋转酶的细菌酶优先在DNA上形成负超螺旋。它属于DNA拓扑异构酶家族[15]。它由一个四聚体组成，包含两个GyrA亚基和两个GyrB亚基[16]。由于它能够减轻DNA解旋带来的拓扑应力，因此对于复制环状细菌染色体至关重要[17]。由于其独特的、针对细菌的活性，它是开发抗生素的理想候选目标，尤其是氟喹诺酮类抗生素[18,19]。细胞很可能自动调节旋转酶的活性，以使其与生长周期同步[20]。
基于噻唑烷-4-酮的化合物显示出显著的药理应用，如抗真菌[21]、抗病毒[22]、抗SARS-CoV-2[23]、抗癌[24]、抗氧化[25]、抗炎[26]和抗COX酶[27]作用。此外，它们还作为多种细菌菌株[28,29]以及DNA旋转酶[30,31]的有希望的抑制剂。目前可用的含有噻唑烷-4-酮结构的药物包括抗糖尿病药物罗格列酮I[32]和吡格列酮II[33]、抗高血压药物依托辛III[34]以及抗癫痫药物拉利托林IV[35]。药物1-IV以及一些基于噻唑烷-4-酮的衍生物的结构及其对细菌[36], [37], [38], [39]和DNA旋转酶[40], [41], [42], [43]的抑制效果如图1所示。
许多论文报道了使用一锅法合成噻唑烷-4-酮衍生物，这些衍生物在噻唑烷的C2和N3位上连接了两个芳基单元。在之前的方法中，将适当的芳香醛、胺和硫甘醇酸的三组分混合物在乙醇或甲苯中反应，无需催化剂[44,45]。此外，还使用L-脯氨酸（水中的绿色催化剂）或液态三乙基铵二氢磷酸盐来促进反应[46,47]。这种一锅法也采用了微波和超声波照射[48,49]。使用离子液体和多种异相催化剂（如CdZr4(PO4)6纳米粒子或基于蒙脱石粘土的CuFe2O4纳米粒子）成功制备了所需的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮[50], [51], [52], [53]]。
由于双杂环结构提供了对多个生物靶点的更强结合亲和力、改善的药代动力学特性和协同的药效学效应，双杂环衍生物具有有趣的生物活性潜力[54], [55], [56]。由于双结构促进了更强的分子相互作用（如破坏细菌代谢或更有效地抑制酶），这些化合物通常表现出更强的抗菌特性[57], [58], [59]]。
2021年，Hebishy等人[60]发表了唯一一篇关于使用bis(醛)通过一锅法制备相应烷基连接的bis(3-芳基噻唑烷-4-酮)的报告。作者研究了这些产品的抗癌特性。目前尚未筛选bis(噻唑烷-4-酮)的抗菌活性。据我们所知，没有报道使用二苯醚连接的bis(醛)来制备相应的bis(3-芳基噻唑烷-4-酮，也没有报道使用二苯醚连接的bis(胺)作为合成bis(2-芳基噻唑烷-4-酮的潜在胺源。
在这项工作中，作为我们持续开发具有显著抗菌能力的新型双杂环化合物的努力的一部分[61], [62], [63], [64]，我们探索了一种高效的一锅法来制备新型二苯醚连接的bis(2-芳基噻唑烷-4-酮)1和bis(3-芳基噻唑烷-4-酮)2（分别使用相应的bis(胺)或bis(醛）（图2）。评估了bis(2-芳基噻唑烷-4-酮)1和2对多种细菌（包括MRSA菌株）的抗菌能力。进行了结构-活性关系(SAR)研究，以探讨二苯醚间隔区和芳基单元的取向对bis(2-芳基噻唑烷-4-酮)1和2活性以及对位取代基(X)或(Y)的电学特性的影响。同时，还评估了一些新化合物的抗DNA旋转酶和抗生物膜能力。
