烟酸通过调节Nrf2/HO-1/GPX4通路，在苯肼引起的大鼠溶血性贫血中增强红细胞生成，并减轻氧化应激和铁死亡现象

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Niacin enhances erythropoiesis and attenuates oxidative stress and ferroptosis through the modulation of Nrf2/HO-1/GPX4 pathway in phenylhydrazine-induced hemolytic anemia in rats

　　

Muhammed Ramadan Galal|Ayman Saber Mohamed|Ahmed Abdel Aziz Bayoumi|Shaymaa Mohamed Eissa

埃及吉萨开罗大学理学院动物学系

摘要

贫血是一个影响全球所有年龄段人群的公共卫生问题。在埃及，5岁以下儿童中有43%患有贫血。溶血性贫血（HA）的特点是红细胞过早破坏，通常与氧化应激有关。苯肼（PHZ）是一种常用于实验动物模型中诱导HA的化学物质。研究表明，烟酸（nicotinic acid）可以通过核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）激活抗氧化途径。本研究旨在评估烟酸对大鼠PHZ诱导的溶血性贫血的抗贫血效果。24只大鼠被分为四组（每组6只）。对照组接受生理盐水两天，然后是5% CMC溶液。贫血组先接受PHZ（40 mg/kg/天，肌肉注射）两天，接着是5% CMC溶液。低剂量和高剂量烟酸组分别接受PHZ两天，然后是烟酸（100或360 mg/kg/天，口服）六天。烟酸处理组的表现接近正常水平，影响了Nrf2/ARE基因的表达，保持了组织结构，并降低了caspase-3蛋白的表达。烟酸通过恢复血液参数和促进红细胞存活来保护大鼠免受溶血性贫血的影响。它可能通过减少氧化应激、铁死亡和炎症来发挥潜在的治疗作用，同时支持红细胞生成。

引言

贫血是一种普遍的全球健康问题，由红细胞（RBCs）数量或功能下降引起，导致组织 oxygen 安全输送减少[1]。全球约有20亿人受到影响，尤其是新生儿和幼儿[2]。2014年埃及的贫血患病率为27.2%，到2022年上升至43%[3]，表明其对公共卫生产生了日益重大的影响。红细胞的正常寿命为120天[4]。在溶血性贫血（HA）中，这一寿命缩短至仅几天[5]。HA 可能由自身免疫性疾病、药物、毒素和其他病理因素引起[6]。苯肼（PHZ）是一种常用于实验动物（包括大鼠和小鼠）的化学物质，用于诱导急性或慢性溶血性贫血模型。这种方法因其快速引发贫血及相关症状的一致性而受到重视[7]。它通过红细胞中活性氧的过量产生导致脂质过氧化和随后的红细胞裂解来引发溶血性贫血[8]。

目前，红细胞生成刺激剂（ESAs）和补铁是治疗贫血的标准方法，成功提高了许多患者的血红蛋白（Hb）水平。然而，在过去十年中，尤其是对于患有炎症和反应不佳的患者，使用ESA与安全问题相关，特别是心血管风险增加[9]。这些问题突显了开发具有抗氧化和细胞保护作用的更安全疗法的重要性。

烟酸（维生素B3）是一种必需营养素，也是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的前体，后者是维持细胞氧化还原平衡的关键辅因子[10]。除了在代谢中的作用外，烟酸还被证明可以通过核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）途径激活抗氧化信号传导[11,12]。

Nrf2是一种转录因子，调节抗氧化和解毒基因的表达，对于保护细胞免受氧化应激和炎症至关重要[13]。研究表明，烟酸可以激活Nrf2，从而提高血红素加氧酶-1（HO-1）等抗氧化酶的水平[14]。Nrf2的激活改善了细胞的氧化还原平衡，减少了氧化损伤，并增强了对各种细胞压力的防御[15]。通过Nrf2激活的抗氧化作用已在多种细胞类型和组织中观察到，包括内皮细胞、巨噬细胞和肝脏[16]。例如，烟酸通过激活Nrf2和加强抗氧化防御来帮助预防内皮功能障碍和动脉粥样硬化[14,17]。此外，Nrf2的激活还与烟酸的抗炎作用有关，因为它也调节与炎症相关的基因[18]。因此，本研究旨在探索烟酸对大鼠PHZ诱导的溶血性贫血的抗贫血效果，重点关注Nrf2信号通路，并探讨其治疗溶血性贫血的潜力。

章节摘录

化学品和试剂

Sigma-Aldrich（美国）提供了烟酸、溴化乙锭、苯肼和羧甲基纤维素（CMC）。Bio-diagnostic Company（El Motor St, Dokki, EGY）提供了生化试剂盒、Thermo Scientific 的 GeneJET RNA 提纯试剂盒以及 RevertAid First Strand cDNA 合成试剂盒（均来自 Thermo Scientific（美国）。

实验动物和伦理考虑

本研究使用了体重约为160克的Wistar大鼠（Rattus norvegicus），这些大鼠来自吉萨的国家研究中心。它们被饲养在聚丙烯笼子里，每笼六只

烟酸对血液参数的影响

表2显示，实验3天后，HA组中的白细胞（WBCs）和血小板计数显著增加（P< 0.001）；然而，红细胞（RBCs）和血红蛋白（Hb）水平显著下降（P< 0.001）。与HA组相比，高剂量烟酸组显著增加了红细胞和血红蛋白，同时显著减少了白细胞和血小板。

6天后，HA组中的白细胞（WBCs）、红细胞（RTCs）和血小板（PLT）计数显著增加（P<0.001）

讨论

世界卫生组织估计，全球超过25%的人口患有贫血，其中近50%为学龄前儿童[2]。本研究发现HA组中的红细胞（RBCs）和血红蛋白（Hb）水平降低。PHZ通过诱导活性氧（ROS）的过量生成来破坏红细胞，这会导致血红蛋白、膜磷脂和参与红细胞代谢的关键酶变性[25]。

结论

本研究表明，烟酸补充剂可显著预防大鼠PHZ诱导的溶血性贫血。它有助于恢复血液参数，延长红细胞的寿命，并使肝肾功能恢复正常。此外，烟酸通过Nrf2通路减少氧化应激，增强抗氧化防御。它还减少了DNA损伤，减轻了组织病理变化，并降低了凋亡标志物，表明其在氧化应激条件下维持细胞完整性的作用。

资助

不适用。

利益冲突声明

作者确认他们与本手稿描述的工作没有利益冲突。

致谢

不适用。