一种堆叠集成多标签模型，用于预测2型糖尿病中同时发生的微血管和宏观血管并发症

《Chronic Diseases and Translational Medicine》：A Stacked Ensemble Multi-Label Model for Predicting Co-Occurring Microvascular and Macrovascular Complications in Type 2 Diabetes

　　摘要

背景
2型糖尿病（T2DM）会导致严重的微血管和 macrovascular 并发症。传统的单一标签预测模型无法捕捉这些并发症的共存特性。本研究开发了一种堆叠集成多标签框架，将成熟的机器学习技术整合到一个统一且具有临床解释性的方法中，用于联合预测糖尿病并发症。

方法
在对965名T2DM患者的回顾性研究中，并发症被分为微血管（视网膜病变、肾病和神经病变）和 macrovascular（心血管、脑血管）两类。该框架结合了三种基础模型——随机森林（Random Forest）、Light GBM 和 Cat Boost——并在 Binary Relevance（BR）和 Classifier Chain（CC）框架内进行集成，同时使用多输出逻辑回归作为元学习器。通过5折交叉验证（Hamming Loss、F1分数、曲线下面积 [AUC]）来评估性能。SHapley Additive exPlanations（SHAP）分析揭示了风险因素。

结果
Stacking-CC 模型表现出优越的性能，总体 F1 分数为 0.752 ± 0.049，AUC 为 0.857 ± 0.032。并发症之间的中等相关性（r = 0.35）验证了多标签方法的有效性。SHAP 分析显示，macrovascular 并发症与 LDL 胆固醇和舒张压密切相关，而微血管并发症则与药物成瘾、空腹血糖和 HDL 有关。年龄和 BMI 等传统因素的重要性较低。

结论
Stacking-CC 框架能够以高准确性和可解释性有效建模共存的糖尿病并发症。通过区分不同的风险层次，它有助于制定针对特定并发症的管理策略。

总结
一种堆叠分类器链集成模型能够准确预测2型糖尿病中的共存微血管和 macrovascular 并发症（总体 F1 分数：0.75，AUC：0.86）。SHAP 分析揭示了不同的、具有临床解释性的风险层次：macrovascular 风险主要由 LDL 和舒张压决定，而微血管风险则与药物成瘾、空腹血糖和 HDL 有关。年龄和 BMI 等传统因素的独立预测价值较低，这强调了代谢控制和行为健康在这一群体中的重要性。该框架为将多标签 AI 整合到临床决策支持中，以实现个性化的、针对并发症的风险分层提供了可扩展且可解释的途径。

1 引言
糖尿病（DM）仍然是全球健康的一个重大问题，主要是由于其血管并发症导致的发病率和死亡率的主要原因 [1, 2]。这些并发症根据受影响血管的大小被分类为微血管并发症（涉及小血管）和 macrovascular 并发症（涉及大动脉）。微血管并发症，特别是视网膜病变、肾病和神经病变，是由于长期高血糖导致的毛细血管损伤引起的，可能导致失明、肾衰竭和神经性溃疡。另一方面，macrovascular 疾病的特点是大动脉中的动脉粥样硬化加速，几乎占所有糖尿病患者相关死亡的原因。这两种类型的并发症具有共同的病理机制，如慢性高血糖和氧化应激；然而，它们的临床和病理表现不同。此外，它们之间存在密切的相互关联；基于人群的数据表明，一种并发症的存在或严重程度可能导致另一种并发症的发生或恶化 [3-8]。风险分层、早期干预和人群健康管理在很大程度上依赖于对糖尿病血管（DV）并发症的准确预测。大多数传统的机器学习（ML）在临床预测中的应用都是单一标签分类范式，即一个实例被分配到一个唯一的类别或组别 [9, 10]。然而，这种框架与慢性疾病患者（例如 DM）的临床现实不符，因为他们通常有多种共存的并发症。上述临床情况需要解决一个更复杂且具有临床意义的问题：多标签分类（MLC）。在这里，单个患者实例与多个目标标签的非唯一子集相关联 [11-13]。传统的 ML 模型，如随机森林（RF）、Light Gradient Boosting Machine（Light GBM）（LGB）和 Categorical Boosting（Cat Boost），已被广泛用于此目的。这些模型具有不同的归纳偏见，例如 RF 在捕捉复杂非线性关系方面表现良好，但可能会过拟合；Light Gradient Boosting 在处理大型数据集时非常高效；Cat Boost 在处理分类特征方面表现出色。然而，每个模型都只能部分反映患者数据中的复杂病理生理相互作用；因此，它们的性能有限。集成方法，如 bagging 和 boosting，可以通过降低模型的方差或偏差来提高性能；然而，它们无法结合两种 ML 算法的不同优势。在多标签环境中，这种限制至关重要，因为不同的风险模式可能影响不同的并发症，使得单一模型适用于所有情况的方法不足 [14-20]。为了克服这些限制，提出了一个堆叠泛化（stacking）框架。我们的异构集成利用了三种强大但不同的基础学习器（RF、LGB 和 Cat Boost）的多样性，创建了一组丰富的元特征。然后，训练一个第二级元学习器来最佳地整合这些预测，学习每个基础模型在给定并发症类型中最可靠的特定上下文。因此，本研究有两个主要目标：开发并评估了一个基于堆叠的多标签框架来预测糖尿病并发症；比较了 Binary Relevance（BR）和 Classifier Chain（CC）问题转换策略，以确定最稳健和泛化能力最强的方法；其次，进行了事后分析，以识别、排序并解释与每种并发症相关的关键风险因素，以确保超出单纯预测的临床可行性。目标是开发一个结合高预测性能和临床可解释性的模型。

2 方法
2.1 研究人群和数据收集
这项回顾性队列研究分析了2023年8月至2024年11月期间在伊朗哈马丹省 Shahid Beheshti 和 Besat 医院连续转诊的患者，审查了他们的医疗记录。研究包括根据2023年ADA指南诊断为T2DM的25岁及以上的患者（例如，HbA1c ≥ 6.5%，FPG ≥ 126 mg/dL，或正在服用抗糖尿病药物）。

2.2 变量定义和预处理
共分析了15个临床和人口统计变量作为糖尿病并发症的潜在风险因素。这些特征分类如下：
分类变量被定义为二元（是/否），除非另有说明。性别记录为男性或女性。吸烟状况表示当前或过去的烟草使用历史。对其他药物的成瘾被定义为从医疗记录中得出的二元临床变量，表示在治疗医生进行常规临床评估时记录的已知滥用潜力的物质的使用或依赖情况。记录了一级亲属的糖尿病家族史。糖尿病的类型根据数据收集时的主要药物治疗进行分类，分为口服药片（例如，二甲双胍）或注射（例如，胰岛素）。连续变量以平均值 ± 标准差（SD）报告，包括以下内容：
年龄（年）、体质指数（BMI）（kg/m2）、糖尿病持续时间（年）、空腹血糖（FBS）（mg/dL）、血压测量：舒张压和收缩压（mmHg）、餐后血浆葡萄糖（PPG）（mg/dL）、血脂成分：LDL 胆固醇、HDL 胆固醇和甘油三酯（TG）（mg/dL）。数据集的特征是缺失数据较少，所有变量的缺失值都少于5%。为了保持样本大小的一致性，填充了缺失值。对于分类变量，使用众数；对于连续变量，使用平均值。原始的 MLC 任务包括五个并发症类别：视网膜病变、肾病、神经病变、心血管事件（CVEs）和脑血管事件。

2.3 标签聚合策略
原始的 MLC 任务包括五个并发症类别：视网膜病变、肾病、神经病变、CVEs 和脑血管事件。初步分析显示，某些个别并发症（特别是脑血管事件）的患病率明显较低，这将妨碍模型的稳健训练。为了解决这个问题同时保持临床意义，我们实施了一种基于驱动严重结果的 dominante 病理生理机制的标签聚合策略。微血管并发症被定义为视网膜病变、肾病或神经病变的复合终点，反映了它们共同的病因，即小血管中的毛细血管基底膜增厚和内皮功能障碍。macrovascular 并发症被定义为 CVEs 和脑血管事件的复合终点 [21-24]。因此，多标签预测框架最终被划分为两个聚合的结果类别：微血管并发症和 macrovascular 并发症。

2.4 多标签分类框架
MLC 问题涉及将一组相关标签分配给单个实例，而不是一个唯一的类别。我们采用了问题转换方法，将多标签问题转换为一个或多个单一标签问题 [25]。具体来说，我们评估了两种最先进的策略：
Binary Relevance：该方法将多标签问题转换为每个标签的独立二元分类任务。分别训练分类器来预测每个并发症组（微血管和 macrovascular）的存在或不存在。虽然计算效率高且简单，但 BR 本质上假设标签独立性，可能无法捕捉并发症之间的相关性 [26, 27]。Classifier Chains：该方法通过按顺序排列二元分类器来捕捉标签相关性。链中的第一个分类器预测第一个标签。随后，每个后续分类器的特征空间增加了链中所有先前分类器的预测作为额外的输入特征 [26, 27]。这使模型能够学习依赖性；例如，微血管并发症的存在如何影响 macrovascular 并发症的风险。

2.4.1 标签顺序
为了解决 CC 的顺序敏感性，我们实施了一个基于临床信息的标签序列。初始标签包括微血管并发症（视网膜病变、肾病和神经病变），其次是 macrovascular 并发症（心血管、脑血管）。这种层次结构基于2型糖尿病的典型病理进展，其中微血管变化通常先于 macrovascular 事件。

2.4.2 堆叠集成架构
为了克服单一模型分类器和同质集成模型的局限性，我们实施了一个堆叠框架。这种异构集成利用了多种不同的基础学习算法来创建一个更稳健和准确的元模型。我们的堆叠架构实现如下：
基础学习器：我们选择了三种不同且强大的算法来确保模型多样性：
RF、LGB 和 Cat Boost。将基于 bagging 的学习器（RF）与两种不同的提升算法（LGB、Cat Boost）相结合，确保了高度的预测多样性。这为元学习器提供了一组丰富的、不相关的元特征，使其能够学习比单一模型类型更强大和更通用的组合规则。元学习器：将所有基础学习器的预测（类别概率）连接起来，形成一个新的“元特征”矩阵。然后训练一个多输出逻辑回归模型作为元学习器，同时生成两种并发症标签的最终预测。这种方法允许元学习器在学习基础模型预测的同时，尊重我们分类任务的多标签性质。

2.4.3 超参数调整
使用 GridSearchCV 在训练集上进行5折交叉验证，优化了所有基础学习器和逻辑回归元学习器的超参数，以防止过拟合。表1报告了产生最佳平均交叉验证 F1 分数的最终优化超参数值。

2.5 处理类别不平衡
为了减轻我们数据集中观察到的类别不平衡（微血管：55.4%，macrovascular：38.0%），我们在所有模型中采用了基于类别权重的学习方法。类别权重是根据训练数据中的类别频率成反比自动计算的，增加了错误分类少数类实例的成本。该策略被一致地应用于所有基础学习器（随机森林RF、轻量级梯度提升LGB和Cat Boost）以及元学习器，确保在优化过程中对所有并发症类别给予均衡的关注，同时不会通过重采样改变原始数据分布。

2.6 模型实现与评估

所有模型都是使用Scikit-learn和Scikit-multilearn库在Python中实现的。所提出的堆叠集成模型的性能与在BR和CC框架内应用的每个单独的基础学习器（RF、LGB和Cat Boost）进行了基准测试。模型训练采用了5折交叉验证方案，以防止数据泄露并确保泛化能力。基础模型在训练折叠上进行训练，它们在验证折叠上的预测结果被用来训练元学习器。模型性能使用既定的多标签指标进行评估，包括汉明损失（Hamming Loss）、精确度（precision）、召回率（recall）、曲线下面积（AUC）和F1分数（F1-score）。

2.7 可解释性和风险因素分析

为了确保临床可行性并实现本研究的第二个目标，我们进行了事后可解释性分析，以识别、排序和解释与每个并发症组相关的关键风险因素。这是通过使用基于合作博弈论的SHapley Additive exPlanations（SHAP）方法来实现的，该方法量化了每个特征对模型预测的边际贡献[28]。SHAP分析应用于最终的堆叠集成模型及其组成的基础学习器。这既有助于全局解释，通过计算平均绝对SHAP值来识别整个群体中最重要的风险因素，也有助于局部解释，阐明个别预测的风险驱动因素。所有SHAP分析都是使用shap库在Python中实现的。对于基于树的基学习器（RF、LGB和Cat Boost），使用了高效的TreeExplainer来计算精确的Shapley值。分析仅在保留的测试集上进行，以确保结果的泛化能力。全局特征重要性使用SHAP条形图进行总结，而特征效应的方向和性质则通过摘要图进行可视化。

3 结果

3.1 数据集特征和标签分析

一个由965名患者组成的队列根据他们的并发症状态被分为三组：有微血管并发症的患者（n=535，55.4%）、有大血管并发症的患者（n=367，38.0%）以及没有并发症的对照组（n=348，36.1%）。表2总结了这些组的人口统计和临床特征。表2. 按糖尿病并发症状态比较患者特征。

3.2 模型性能比较

多标签学习策略的全面评估显示了堆叠集成方法的一致优越性。Stacking-CC模型取得了最佳的整体性能，实现了最低的汉明损失（0.2313±0.0180）以及在精确度（0.7845±0.0459）、F1分数（0.7519±0.0488）和AUC（0.8572±0.0320）方面的最高分数。这代表了相对于表现最好的单一模型基线（CC-LGB和BR-RF）在F1分数上提高了3%–5%，在AUC上提高了2%–3%（表3）。表3. 多标签学习方法的比较整体性能。

3.2.1 并发症特定性能

对于微血管并发症，Stacking-CC和CC-RF模型实现了最高的召回率（分别为0.7910±0.1459和0.7916±0.1258），显示出优越的敏感性。Stacking-CC还获得了最高的AUC（0.8182±0.0642），证实了其强大的判别能力。表4. 微血管并发症的多标签分类方法比较。

对于大血管并发症，Stacking-CC模型实现了最高的精确度（0.7746±0.0525）、F1分数（0.7943±0.0966）和AUC（0.8725±0.0563）。表5. 大血管并发症的多标签分类方法比较。

3.3 通过SHAP分析解释风险因素

3.3.1 整体特征重要性

整体特征重要性（图1）代表了所有目标类别中特征的联合预测能力，其中“对其他药物的依赖”（0.779）特征的影响最为显著。接下来是重要的临床生物标志物，如HDL（0.749）、舒张压（0.703）、FBS（0.682）和糖尿病治疗类型（0.675）。传统的风险因素，如吸烟（0.129）、性别（0.074）、BMI（0.035）和年龄（0.000）在比较模型中的重要性非常低。观察到的模式表明，在我们的队列中，代谢控制和某些行为因素是直接预测并发症状态的主要因素，而人口统计和众所周知的生活方式变量影响较小（图1）。具有并发症的患者糖尿病持续时间明显更长（微血管：11.6±6.5年；大血管：12.4±6.9年），而没有并发症的患者为7.0±4.7年。因此，治疗模式也有所不同，超过一半的并发症患者依赖胰岛素注射（微血管：50.3%；大血管：53.1%），而对照组中的大多数患者则通过口服药物管理（64.9%）。并发症组的代谢控制通常较差，这反映在FBS、PPG和收缩压的平均水平较高上，大血管组的值最高（例如，收缩压：119.0±30.9毫米汞柱）。脂质谱也有所不同，对照组观察到较低的LDL和较高的HDL水平。此外，具有并发症的患者平均BMI（27.2–27.5千克/平方米）高于没有并发症的患者（25.6±4.9千克/平方米）。标签关系的分析显示两种并发症类型之间存在中等程度的正相关（r=0.35）。条件概率分析表明强烈的不对称相互依赖性：在大血管并发症患者中，77.7%（n=285）也具有微血管并发症，表明大血管疾病很少单独出现。相反，53.3%的微血管并发症患者发展出大血管并发症，表明微血管损伤显著增加了大血管受累的风险。分析揭示了基于并发症共存的四种不同患者表型：一个没有并发症的低风险组（36.1%），一个同时具有两种并发症的高风险组（29.5%），以及两个中间组，分别具有单独的微血管（25.9%）或大血管（8.5%）并发症，这证明了多标签方法的合理性。

4 讨论

创建并测试了一个异构的堆叠集成模型，该模型在CC框架内整合了RF、LGB和Cat Boost，用于预测2型糖尿病的微血管和大血管并发症。Stacking-CC模型在临床可解释的风险因素谱方面取得了更好的预测性能，从而克服了临床预后中的两个主要限制：无法处理共存状况和模型透明度的缺乏。Stacking-CC模型展示了强大的预测性能（AUC：0.85），并提供了统计和临床优势；例如，它具有高特异性（0.79），减少了误报的数量和患者的焦虑，以及不必要的检查和成本。CC技术是有效的，因为它恰当地反映了糖尿病的副作用是相互依赖的这一医学知识。研究数据证实了这一点，表明特定并发症之间存在中等程度的相关性。这样的模型反映了实际的生物网络，在临床实践中比分别预测每种并发症的模型更值得信赖和有价值。Stacking-CC模型能够超越标准多标签方法的限制。它优于BR方法，因为它反映了并发症之间的相互影响，并且通过使用多样化的模型集生成了更强大和准确的最终预测。这表明，对于像糖尿病这样的复杂疾病，堆叠多标签模型是必要的[11]。SHAP分析使模型的决策变得可理解；因此，模型不再是一个“黑箱”，而是一个“透明箱”。这种开放性不仅增强了现有的医学知识，还提供了额外的见解，这些见解得到了观察数据的非常有说服力的支持。SHAP值量化了每个特征在观察到的数据分布下对模型预测输出的边际贡献，因此应被视为关联性和预测相关性的指标，而不是直接因果关系的证据。因此，所有识别的风险因素都代表了该队列中并发症风险增加的标志，可能反映了潜在的临床、行为或医疗保健相关机制[28]。这项研究的主要结果是，堆叠多标签模型能够生成不仅在临床上合理而且在不同并发症之间也不同的特征重要性谱。这证实了该模型识别不同独特病理生理途径的能力，例如在宏观血管疾病中脂质的主导作用，以及在微血管疾病中行为因素的重要性，这些因素定义了糖尿病并发症的格局。其中一个独特的行为因素——对其他药物的成瘾——被单独列为主要预测因子，尤其是在微血管并发症方面，这表明社会经济和行为决定因素在这些疾病中具有强烈影响。另一方面，低密度脂蛋白胆固醇（LDL胆固醇）被确认为导致宏观血管并发症的主要因素；因此，该模型在解释与脂质相关的疾病机制方面的临床相关性得到了验证。传统的代谢标志物，如空腹血糖（FBS）和高密度脂蛋白（HDL），在某一时间点测量可能无法完全显示血糖水平对这些患者的总体影响。同时，物质使用可以作为一个持续的高风险信号。舒张压和空腹血糖是关键的风险因素，表明它们在微血管和宏观血管糖尿病问题中都起着基本作用。值得注意的是，年龄和体重指数（BMI）等共同特征并没有那么具有预测性，因此在糖尿病患者中，当前的代谢控制更为重要。这项研究的主要信息是需要对糖尿病并发症进行个体化的风险评估，并强调行为健康干预在预防微血管疾病和控制宏观血管疾病中的脂质管理方面是不可或缺的因素[11, 29, 30]。本研究将物质使用确定为微血管并发症的主要风险因素，这一点得到了大量文献的支持。Winhusen等人的临床证据表明，患有物质使用障碍的糖尿病患者发生神经病变和肾病的风险大大增加。此外，Karam等人的研究也解释了这种关联的生物学合理性，他们发现鸦片成瘾会干扰基本的代谢过程，从而导致促进微血管损伤的生理状态。因此，我们的研究不仅仅将物质使用视为一种共病，而是将其视为糖尿病微血管并发症进展的主要预测因子[31, 32]。然而，这种主导效应可能是通过关键的行为和自我护理途径实现的。物质使用障碍与药物依从性差、饮食不规律、错过临床预约以及整体上缺乏糖尿病所需的自我管理能力密切相关。因此，具有这种风险因素的患者更有可能经历持续的高血糖，这是微血管并发症的基本预测因素。在这个背景下，我们的模型可能将“对其他药物的成瘾”识别为我们队列中未受控制的糖尿病和护理不一致的最强有力的代理指标。传统的代谢标志物（例如FBS、HDL）在单一时间点的测量可能不足以代表这些患者的累积血糖负担，而物质使用变量则作为一个持续的高风险标志[33-35]。此外，由于物质使用是基于临床记录的复合二元变量，我们无法评估物质的剂量、持续时间或具体效果，这限制了对其机制的解释。SHAP分析显示，患者年龄对模型预测的独立贡献出乎意料地低。我们对这一发现提出了三个非排他性的解释：首先，年龄与糖尿病持续时间存在一定程度的共线性，这可能更直接地反映了疾病的慢性程度；其次，我们队列中已确诊2型糖尿病的成年人年龄分布相对较窄，限制了其区分能力；第三，模型更侧重于当前血糖控制和行为参数等更强、短期的预测因子。我们将并发症分为微血管和宏观血管两组，这不仅是为了组织方便，还旨在解决类别不平衡问题，并保持对关键疾病过程的关注。当然，这种方法会失去一些特异性。例如，模型难以区分视网膜病变和肾病。然而，这种权衡实际上澄清了临床目标：识别出总体风险较高的患者。通过这种方法，初级保健医生可以针对需要更密切监测和可能更密集治疗的患者。展望未来，未来的研究可以扩展这一框架，设想一个系统，首先使用通用筛查模型突出高风险患者，然后使用更专业的模型来预测这些患者可能发展的具体并发症。尽管研究显示出了有希望的结果，但在几个方面仍存在局限性需要考虑。首先，单中心、回顾性的设计严重依赖于伊朗地区医疗系统的数据，这可能导致选择偏差，因为队列可能主要由需要专科治疗的晚期糖尿病患者组成。此外，这种设计也容易受到数据缺失或电子健康记录编码不准确造成的信息偏差的影响。使用单一插补方法（例如均值/众数替换）存在方法学局限性，因为它可能会引入偏差并影响基于树的模型中的方差估计，即使数据缺失率很低（<5%）。选择这种方法是为了优先考虑分析的简单性和计算效率。尽管采用更复杂的技术在方法学上更为理想，但由于实际研究的限制而无法实现。此外，我们的分析缺少一些已知对并发症风险有显著影响的关键混杂因素，包括纵向HbA1c、详细的用药史和社会经济指标。这些因素的缺失限制了机制解释，并可能导致残余混杂。因此，该模型最好作为风险分层工具使用，而不是作为疾病进展的因果解释。此外，缺乏关于依从性和社会经济因素的详细数据，加上“对其他药物的成瘾”这一强烈的预测信号，表明该变量在很大程度上代表了这些未测量的行为和护理相关风险。因此，后续研究需要强调前瞻性、多中心的验证，以比较实际的世界结果。通过对模型进行进一步迭代，可以通过添加额外的生物标志物或遗传数据来提高其预测能力。核心目标是将这一策略转化为与电子健康记录无缝集成的临床决策支持系统，从而在护理点实现即时风险评估。

5 结论
总之，堆叠集成多标签学习模型在联合预测糖尿病并发症的复杂发生方面表现良好，并具有较高的可解释性。该模型可以作为有效的基础，用于更积极地管理全球迅速增加的糖尿病患者数量，因为它衡量了风险因素的不同贡献，并用基于证据的事实验证了现有的假设。作者贡献
Maryam Farhadian监督了整个过程，包括研究设计、文献回顾、分析和初稿起草。Nasrin Piran和Shiva Borzouei负责数据收集，而Maryam Zamani协助进行文献回顾和分析。所有作者都参与了结果解释、写作和最终稿件的完成。致谢
我们感谢伊朗哈马丹医科大学的研究与技术副校长。本研究得到了哈马丹医科大学研究与技术副校长的支持（资助编号：140309068008）。伦理声明
作者确认所有实验均按照相关指南和规定进行。哈马丹医科大学的研究伦理委员会批准了这项研究（IR.UMSHA.REC.1403.654），由于回顾性设计，无需患者签署知情同意书，并且数据已完全去标识化，也未对患者进行任何干预。利益冲突
作者声明没有利益冲突。大型语言模型、人工智能和机器学习工具的使用
在准备本手稿的过程中，仅使用生成式人工智能（ChatGPT、DeepSeek）进行语言润色和编辑建议。所有科学内容、数据分析和解释均由作者完成。人工智能工具并未影响研究设计、数据分析和结论。数据可用性声明
当前研究中使用和/或分析的数据集可根据合理请求提供给相应作者。