《Journal of Orthopaedic Translation》：Deciphering inter-organ communication: The multi-organ-bone axis in osteoporosis and emerging therapeutic strategies
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背景：骨质疏松症（Osteoporosis, OP）长期以来被认为是一种局限于骨组织的疾病。越来越多的证据强调其全身性起源，受多种器官之间复杂通讯的调控。多器官-骨轴（Multi-organ-bone axis, MOBA）将骨质疏松症的发病机制重新定义为骨与
背景：骨质疏松症（Osteoporosis, OP）长期以来被认为是一种局限于骨组织的疾病。越来越多的证据强调其全身性起源，受多种器官之间复杂通讯的调控。多器官-骨轴（Multi-organ-bone axis, MOBA）将骨质疏松症的发病机制重新定义为骨与外周器官之间通讯的中断。尽管肠道、脂肪组织和神经系统等器官的功能障碍已被证实与骨质流失有关，但对该轴及其治疗意义的综合整合仍不完整。阐明这一多器官网络对于设计创新的系统性治疗策略至关重要。方法：本综述通过在PubMed和Web of Science数据库中检索截至2025年3月的现有文献，综合了关于MOBA的现有证据。检索词包括“osteoporosis”、“multi-organ bone axis”、“gut-bone axis”、“adipose-bone axis”、“neuro-bone axis”、“kidney-bone axis”、“muscle-bone axis”、“probiotics”、“prebiotics”、“natural products”、“small molecule inhibitors”和“exercise”的组合。符合条件的纳入研究包括涉及骨代谢中器官间通讯的原始研究文章、临床试验和高质量综述。结果：MOBA框架表明，骨稳态受肠道、脂肪组织、神经系统、肾脏和骨骼肌之间动态相互作用的支配。这些器官的功能障碍通过激素、炎症、免疫和神经信号的会聚机制扰乱骨稳态，从而导致骨质流失。基于此框架，新兴的治疗策略可分为五类：微生物导向干预、天然产物、小分子抑制剂或激动剂、合成化合物和运动。这些方法并非专门作用于骨细胞，而是通过重编程器官串扰来恢复系统稳态。结论：MOBA模型提供了一个整合框架，将骨质疏松症概念化为一种涉及器官间通讯中断的全身性疾病。虽然针对轴的干预措施在临床前显示出前景，但其临床转化面临机制复杂性、模型局限性和临床验证不足的挑战。未来的研究应在人类中绘制精确的器官间回路，并在患者群体中验证这些策略，以推进有效系统性骨质疏松症疗法的发展。本文的转化潜力在于将骨质疏松症定位为由失调的器官间通讯驱动的全身性疾病，通过概述MOBA框架和分类新兴的多器官靶向干预措施，将治疗重点从以骨为中心的治疗转向系统水平的再校准，为更有效的预防和治疗策略提供概念基础。
1. 引言
骨质疏松症（OP）是一种代谢性骨病，其特征为骨量低下和骨微结构破坏，导致骨折风险增加。其基本病理在于骨重塑失衡，即破骨细胞（OC）介导的骨吸收超过成骨细胞（OB）驱动的骨形成。传统上，OP的研究和治疗开发遵循以骨为中心的范式，聚焦于局部骨代谢信号通路。然而，过去二十年的积累证据表明，骨代谢受整合的系统性信号网络调控。早期研究确定了独立的器官-骨轴，例如主要通过微生物群介导的免疫调节调控骨吸收的肠-骨轴；通过脂肪因子将能量代谢与骨形成耦合的脂肪-骨轴；通过交感和感觉神经介导双向调节的脑-骨轴；通过成纤维细胞生长因子23（FGF23）-Klotho-维生素D轴调节钙磷稳态和骨矿化的肾-骨轴；以及通过肌因子促进骨形成的肌肉-骨轴。近年来，该领域的发展催生了一个新范式：多器官-骨轴（MOBA）。该框架假设骨稳态是通过骨骼与远端器官之间的持续通讯维持的，形成了一个整合激素信号、免疫炎症介质和神经代谢耦合的复杂调节网络。本综述聚焦于五个核心器官系统：肠道、脂肪组织、神经系统、肾脏和骨骼肌。这些器官被选中是因为它们拥有最强的机制、转化和临床证据，将器官功能障碍与骨代谢改变及骨质疏松结局联系起来。虽然本综述主要关注OP，但也讨论了肥胖相关骨质流失、2型糖尿病（T2DM）骨损伤、慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）和肌少症性骨质疏松（Osteosarcopenia）等相关病症，作为共享多器官调节重叠机制的系统性骨病代表模型。基于此框架，OP的治疗策略正在演变，新兴干预措施越来越多地旨在通过调节器官串扰来恢复系统稳态。
2. MOBA的病理生理学基础
MOBA的核心调节架构由三个交叉层组成：激素信号、免疫炎症介质和神经代谢耦合，它们在生理条件下跨多个器官协调骨稳态。它们的失调构成了器官特异性病理的共同致病基础。
2.1. 激素信号与器官间通讯
激素信号构成MOBA框架的基础调节层。该系统的一个基本原则是，骨组织不仅是信号的被动接收者，还作为内分泌器官，通过分泌骨分泌因子（Osteocrine factors）参与与远端器官的双向反馈回路。例如，OB来源的骨钙素（OCN）可调节胰腺胰岛素分泌并刺激脂肪组织释放脂联素（ADPN），从而建立“骨-胰腺-脂肪”代谢轴。同时，肾脏衍生的激素1,25-二羟基维生素D3（1.25(OH)2D3）是钙磷稳态的主要调节因子，它通过核受体（VDR）直接调节OB分化基因的表达，并与甲状旁腺激素（PTH）形成负反馈回路。此外，瘦素（Leptin）在神经-骨轴中表现出复杂的双向调节：一方面通过下丘脑-交感神经通路抑制OB，另一方面依赖感觉神经信号直接加速OB增殖和骨形成，这种矛盾效应强调了其在骨形成情境依赖性调节中的复杂角色。
2.2. 免疫炎症介质与骨免疫串扰
免疫炎症介质作为MOBA的动态反应层，在病理条件下介导级联性骨质流失的启动和进展。具体而言，T细胞亚群的功能失衡是炎症性骨破坏的核心要素。辅助性T细胞17（Th17）产生的白细胞介素-17A（IL-17A）是病理性骨侵蚀的关键驱动因子，尤其在类风湿关节炎等自身免疫性疾病中。同时，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）不仅直接作用于OC及其前体，还与核因子κB受体活化因子配体（RANKL）表现出显著的协同效应，共同放大骨吸收信号。机制上，在慢性炎症微环境下，巨噬细胞衍生的TNF-α激活核因子-κB（NF-κB）通路，诱导基质细胞高表达RANKL同时抑制骨保护素（OPG）的产生，从而破坏骨重塑平衡。RANKL/OPG轴作为跨器官调节枢纽，其影响远超局部骨环境。相反，骨基质细胞分泌的Semaphorin 3A作为一种免疫调节因子，同时抑制OC融合并促进调节性T细胞（Treg）分化，在绝经后骨质疏松（PMOP）模型中表现出双重骨保护和免疫调节作用。
2.3. 神经代谢耦合与能量调节
神经代谢耦合是MOBA内的关键调节节点，实现快速响应和适应能量代谢。其失调可破坏骨稳态。交感神经末梢释放的去甲肾上腺素（NE）通过激活骨细胞上的β2-肾上腺素受体（β2-AR）及其下游的环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）信号，抑制骨形成并增强骨吸收，这是应激性OP的关键分子机制。相反，机械微环境可激活背根神经节（DRG）神经元中的Piezo2/电压门控钙通道（VGCC）离子通道，诱导感觉神经释放降钙素基因相关肽（CGRP），从而增强骨髓基质细胞（BMSCs）的成骨分化潜能。在代谢水平上，脂肪组织中Kindlin-2的缺失加速了脂肪酸合酶（FAS）的降解，降低了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的激活，从而改善胰岛素敏感性并间接增加骨量。这些神经代谢因素通过多种机制共同维持MOBA的动态平衡。
3. MOBA失调中的器官特异性病理改变与级联效应
MOBA的失调源于器官特异性的病理损伤。这些改变通过改变激素分泌、免疫微环境和代谢信号，破坏了骨稳态的跨器官调节平衡。
3.1. 肠道病理
肠道是MOBA网络中的关键枢纽。结构性或器质性病变可直接损害关键营养物质的吸收。临床证据表明，胃切除术后的解剖结构改变显著降低了骨密度（BMD），这归因于钙和维生素D吸收的受损。此外，慢性肠道炎症通过释放炎症介质直接破坏骨重塑平衡。在炎症性肠病（IBD）患者中，持续的炎症级联反应激活OC同时抑制OB功能，驱动进行性骨质流失。临床前证据进一步揭示了“微生物群-屏障-免疫-代谢轴”的机制，包括肠道菌群（GM）生态失衡、肠道屏障损伤、粘膜免疫破坏以及内分泌和代谢信号的改变。例如，GM发酵产生的丙酸可通过GPR41/43-cAMP信号轴抑制垂体生长激素（GH）的合成；丁酸则通过GPR43依赖性信号促进骨髓调节性T细胞的扩增，进而刺激CD8+T细胞产生Wnt10b，激活依赖Wnt的骨形成。此外，致病性CD4+T细胞在肠道相关淋巴组织中致敏后可迁移至骨髓，通过IL-4信号促进破骨细胞生成，建立了肠道粘膜免疫与骨骼稳态之间的直接联系。
3.2. 脂肪病理
脂肪组织不仅是储能器官，也是活跃的内分泌器官。其功能障通过多种途径导致骨代谢异常，包括脂肪因子失衡、慢性低度炎症、异常的内脏脂肪堆积和骨髓脂肪重塑。临床研究显示，在绝经后妇女中，较高的循环脂联素（ADPN）水平和较低的瘦素水平各自独立地与多处骨骼部位的骨质疏松性骨折风险相关。值得注意的是，IL-6和瘦素的联合评估可作为改善低骨量绝经后妇女骨折风险预测的标志物。肥胖并不总对骨骼具有保护作用，在超重或肥胖的绝经后妇女中，较高的基线体重指数（BMI）与偶发的形态学椎体骨折风险增加相关，这表明所谓的“肥胖悖论”更应被解释为体重增加背景下的骨质量受损。临床前证据进一步阐明了“代谢炎症性恶性循环”：脂肪组织体积异常扩张加剧了局部缺氧，促使脂肪细胞分泌一系列脂肪因子和炎症介质。在肥胖状态下，尽管瘦素分泌增加，但由于瘦素受体抵抗，其无法正常促进骨形成，反而通过中枢神经系统通路抑制骨合成代谢。同时，浸润的脂肪细胞释放脂肪酸等物质，破坏骨骼微环境，抑制骨基质矿化和小梁形成。
3.3. 神经病理
近期临床研究为神经病理与OP之间的联系提供了日益清晰的支持。在神经退行性疾病方面，一项针对10,333名帕金森病（PD）患者的全国性回顾性队列研究表明，总体骨折风险显著高于匹配对照组，且随着疾病严重程度的线性增加，髋部骨折风险的上升最为明显。在脑血管疾病方面，急性缺血性卒中（AIS）或短暂性脑缺血发作（TIA）患者在事件发生后一年内骨折发生率显著增加。临床前证据揭示了神经-骨轴的双向调节机制：交感神经活性异常升高是介导骨代谢紊乱的核心因素，其通过NE释放作用于骨细胞表面的β2-AR，构成应激性和代谢性骨病的关键病理基础。感觉神经主要通过分泌CGRP发挥保护作用，加速体内外的骨血管生成和骨形成。此外，下丘脑等关键中枢核团的整合功能障碍可引发PTH和GH等关键激素的分泌失衡，间接破坏骨重塑的动态平衡。
3.4. 肾脏病理
肾脏是MOBA网络中钙磷代谢和骨矿化平衡的关键调节者。肾功能损害主要通过FGF23-Klotho-维生素D轴的失调及随后的矿物质代谢紊乱驱动骨代谢稳态的破坏，构成慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）特征性骨表型的关键病因。具体而言，肾功能下降直接导致磷酸盐排泄不足，引起高磷血症和代偿性低钙血症，迫使机体动员骨骼钙储备以维持血钙稳定，从而直接加速骨质流失。其次，肾脏1α-羟化酶活性降低导致1.25(OH)2D3合成严重不足，这不仅损害了肠道钙吸收，加剧了负钙平衡，还减弱了维生素D对骨形成的直接刺激作用。随后，低钙血症和低1.25(OH)2D3状态触发继发性甲状旁腺功能亢进，持续升高的PTH过度刺激OC活性，导致骨吸收增强和骨微结构的不可逆恶化。此外，Klotho作为一种主要由肾脏分泌的激素，通过影响骨内FGF23的合成参与矿物质代谢的调节，而可溶性Klotho（sKlotho）则作为循环内分泌因子发挥更广泛的作用。
3.5. 骨骼肌病理
骨骼肌是整合机械刺激和生化信号的关键枢纽。其病理改变通过“生物力学-内分泌”双重途径破坏骨稳态，构成肌少症性骨质疏松（SOPS）高患病率的核心机制。具体而言，作为机械敏感组织，在机械负荷不足的情况下，骨的OB活性受到抑制，导致骨形成减速和进行性骨质流失。此外，肌肉内分泌功能的失调加剧了骨代谢失衡。在病理状态下，有益肌因子的分泌减少，导致成骨信号通路激活不足，相对增强了OC活性。病理性脂肪组织浸润肌肉进一步损害了骨骼健康：一方面脂肪细胞取代了功能性肌细胞，进一步减少了源自肌肉的机械刺激；另一方面，浸润的脂肪组织本身分泌瘦素和TNF-α等脂肪因子，直接破坏骨细胞功能，促进OC生成并抑制OB活性。值得注意的是，骨骼退化可能通过内分泌信号导致远端器官功能障碍，例如OB分泌的骨钙素调节胰腺和脂肪组织的胰岛素敏感性，而骨细胞衍生的FGF23调节肾脏磷酸盐处理和心血管功能，这表明肌肉骨骼系统的退化可能在系统性衰老和多器官衰竭中扮演始动角色。
4. 靶向干预策略与临床转化
基于MOBA框架，OP的干预策略已从传统的单靶点药物扩展到针对多器官网络的系统调节。
4.1. 微生物调节：益生元与益生菌
根据ISAPP共识，益生菌定义为“当给予足够数量时，对宿主产生健康益处的活微生物”，而益生元则是“被宿主微生物选择性利用的底物，赋予健康益处”。近期研究表明，益生菌和益生元通过外源性调节GM组成和功能，促进有益微生物代谢产物，抑制病原体定植，并增强肠道屏障完整性，从而通过“肠-免疫-骨轴”等跨系统途径发挥抗OP的保护作用。在益生菌干预方面，随机对照试验证实罗伊氏粘液乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri）6475能有效减缓绝经早期和老年妇女的BMD下降；植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）GMNL-662和凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans）则通过调节Bregs-Tregs-Th17免疫轴改善OVX小鼠的骨微结构。在益生元方面，提取自灵芝和平菇的益生元促进了产SCFAs细菌（如Fusobacterium prausnitzii）的增殖，显著增加了粪便丁酸盐浓度，并调节血清RANKL/OPG比率，从而重新平衡骨重塑。然而，菌株特异性、最佳剂量、干预时程和目标人群的标准尚未建立，仍需大规模、长疗程、多中心的随机对照试验来验证。
4.2. 小分子抑制剂与激动剂
小分子抑制剂和激动剂因其对骨代谢关键信号通路的高选择性和可调性而展现出巨大潜力。在脂肪-骨代谢轴中，PPARγ拮抗剂抑制骨髓基质细胞（BMSCs）中该核受体的转录活性，阻断其成脂分化程序并激活成骨通路，最终显著改善骨微结构。在神经-骨调节方面，肾上腺髓质素2（Adrenomedullin 2）通过PPARγ/NF-κB信号减弱晚期糖基化终末产物（AGE）诱导的巨噬细胞极化失衡，改善糖尿病骨再生。在肾-骨轴方面，FGF23中和抗体可竞争性结合FGF23，阻断其与肾脏Klotho/FGFR复合物的相互作用，从而恢复肾小管磷酸盐重吸收，升高维生素D水平，改善继发性甲旁亢。小分子激动剂方面，前列腺素E2受体EP4激动剂以EP4受体依赖性方式激活感觉神经-OB通路，促进OB增殖和分化；胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂在OVX小鼠中显著增强OB活性，同时抑制OC分化和骨吸收标志物。然而，临床转化面临组织特异性不足的挑战，例如PPARγ拮抗剂可能对全身葡萄糖代谢产生脱靶效应。
4.3. 天然产物
近年来，天然产物因其多靶点作用和低毒性的独特优势在OP预防和管理中备受关注。临床前研究表明，各种植物提取物和传统复方可以通过协调影响炎症、代谢、GM和骨细胞功能来调节骨稳态。例如，槲皮素（Quercetin）显著改变GM结构，升高SCFAs水平，恢复肠道屏障功能并减少炎性细胞因子释放；槟榔种子多酚可维持Paneth细胞群，增加溶菌酶（LYZ）表达；大豆-乳清双蛋白通过减少血清OCN和PTH水平，降低骨髓脂肪细胞数量，增加OB数量。在复方研究方面，肉苁蓉丸（RCRP）通过调节GM和相关代谢产物（如牛磺酸/次牛磺酸代谢和类固醇激素生物合成）缓解PMOP大鼠的骨质流失；葛根（Pueraria lobata）则表现出植物雌激素样活性，在不影响肝功能或雌二醇水平的情况下，诱导骨标志物和子宫内膜厚度的剂量依赖性改善。
4.4. 合成化合物
合成化合物凭借其明确的化学结构、可调的药代动力学性质和成熟的临床开发路径，在骨代谢的系统调节中表现出独特优势。例如，二甲双胍（Metformin）激活AMPK信号通路调节PPARγ表达，进而通过内质网应激（ERS）通路促进成骨分化，有效预防高血糖诱导的骨代谢异常。碱性制剂通过中和内源性酸负荷，增加尿钙和磷的排泄，降低肾酸排泄，从而增加骨钙素水平。此外，韩国红参提取物通过调节GM多样性和肠道通透性，改善抗生素引起的菌群失调导致的骨质流失。
4.5. 运动
作为一种非药物干预手段，运动通过整合肌因子（Myokine）信号、外泌体介导的通讯和GM重塑来发挥作用。鸢尾素（Irisin）作为一种关键的肌因子，在运动过程中由FNDC5切割产生，能够穿过血脑屏障，通过减少焦亡信号和促进成骨分化来改善高脂饮食（HFD）诱导的骨丢失。临床研究证实，Irisin水平与骨微结构参数呈正相关，与TRAP和CTX-I等骨吸收标志物呈负相关。此外，运动还能调节GM组成，增加有益菌的丰度，降低肠道通透性，从而间接抑制系统性炎症和骨质流失。然而，运动的类型、强度和频率如何精确转化为骨获益，以及在神经肌肉功能障碍患者中的应用策略，仍需进一步的机制探索和临床优化。
